DRAvet症候群表現型の不均一性の新規分子決定因子の探索 (EXEDRA)

ドラベ症候群 (DS) は、発作が表現型の重症度に寄与するてんかん性脳症と、遺伝的背景が発作活動とは無関係に発育遅延に直接影響する発達性脳症の両方として特徴付けられます。 この症候群は、表現型の重症度において顕著な不均一性を示し、多型発作は通常、生後 12 か月未満で発生し、さまざまな重症度で進行します。 さらに、認知および行動の障害は生後 2 年以降に明らかになり、年齢や発作の頻度とともに悪化します。 現在の治療の有効性を制限する要因としては、疾患の未知の分子決定因子とその不均一性に関する知識が不十分であることが考えられます。 これに対処するために、興奮性とシナプス機能に関連する新規分子修飾因子が DS 表現型不均一性の病態生理学を明らかにするという仮説が立てられています。 この研究は、DS患者由来のhiPSC由来ニューロンを、年齢が一致した健康な被験者と比較して調査することを目的としています。 具体的には、DS患者と健康な対照者から皮膚生検を採取し、ニューロンと脳オルガノイドを生成します。 これらのモデルは、興奮性とシナプス機能の変化がDSの表現型重症度にどのように影響するかを理解し、ニューロンの興奮性の変化とシナプス機能不全に関連する新しい分子決定因子を同定するために利用されます。 研究の目的には、DS患者のてんかんおよび認知/行動表現型の重症度の分類、DS患者から得られたニューロンおよび脳オルガノイドの特徴付け、潜在的な表現型修飾因子の同定が含まれる。 さらに、この研究は、DS表現型を軽減または救済するための新規修飾因子関連の薬理遺伝学的戦略の開発に対する概念実証を提供することを目的としています。 DS患者と健康な対照者の募集が行われ、表現型の重症度を分類するためにさまざまな評価が行われます。 DS患者由来のヒトニューロンにおける機能的、形態的、分子的変化は、さまざまな実験手法を使用して調査されます。 最終的に、この研究はDSの病態生理学への理解を深め、潜在的な治療標的を特定し、個々の患者の分子プロファイルに合わせた個別化医療アプローチへの道を開くことを目指しています。