Onderzoek naar nieuwe moleculaire determinanten van fenotype heterogeniteit van het DRAvet-syndroom (EXEDRA)

Het Dravetsyndroom (DS) wordt gekarakteriseerd als zowel een epileptische encefalopathie, waarbij aanvallen bijdragen aan de ernst van het fenotype, als een ontwikkelingsencefalopathie, waarbij de genetische achtergrond rechtstreeks van invloed is op de ontwikkelingsachterstand, onafhankelijk van de activiteit van de aanvallen. Het syndroom vertoont een significante heterogeniteit in de ernst van het fenotype, waarbij polymorfe aanvallen doorgaans optreden vóór de leeftijd van 12 maanden en zich met verschillende ernst verergeren. Bovendien worden cognitieve en gedragsstoornissen duidelijk tijdens het tweede levensjaar of later, en verergeren ze met de leeftijd en de frequentie van de aanvallen. Factoren die de werkzaamheid van de huidige behandelingen beperken, zijn waarschijnlijk onder meer onvoldoende kennis van onbekende moleculaire determinanten van de ziekte en de heterogeniteit ervan. Om dit aan te pakken, wordt verondersteld dat nieuwe moleculaire modificatoren die verband houden met prikkelbaarheid en synaptische functie de pathofysiologie van DS-fenotype-heterogeniteit zullen onthullen. Het doel van de studie is om van hiPSCs afkomstige neuronen van DS-patiënten te onderzoeken in vergelijking met gezonde proefpersonen van dezelfde leeftijd. Specifiek zullen huidbiopten worden verkregen van DS-patiënten en gezonde controles om neuronen en hersenorganoïden te genereren. Deze modellen zullen worden gebruikt om te begrijpen hoe veranderingen in prikkelbaarheid en synaptische functie de ernst van het fenotype bij DS beïnvloeden en om nieuwe moleculaire determinanten te identificeren die geassocieerd zijn met veranderde neuronale prikkelbaarheid en synaptische disfunctie. Doelstellingen van de studie zijn onder meer het classificeren van de ernst van het epileptische en cognitieve/gedragsmatige fenotype van DS-patiënten, het karakteriseren van neuronen en hersenorganoïden verkregen van DS-patiënten, en het identificeren van potentiële fenotypemodificatoren. Bovendien heeft de studie tot doel proof-of-concept te leveren voor de ontwikkeling van nieuwe modifier-gerelateerde farmacogenetische strategieën om het DS-fenotype te verlichten of te redden. Er zal rekrutering plaatsvinden van DS-patiënten en gezonde controles, en er zullen verschillende beoordelingen worden uitgevoerd om de ernst van het fenotype te classificeren. Functionele, morfologische en moleculaire veranderingen in menselijke neuronen afkomstig van DS-patiënten zullen worden onderzocht met behulp van een reeks experimentele technieken. Uiteindelijk beoogt de studie het begrip van de pathofysiologie van DS te verdiepen, potentiële therapeutische doelen te identificeren en de weg vrij te maken voor gepersonaliseerde geneeskundebenaderingen die zijn toegesneden op de moleculaire profielen van individuele patiënten.