Exploración de nuevos determinantes moleculares de la heterogeneidad del fenotipo del síndrome de DRAvet (EXEDRA)

El síndrome de Dravet (SD) se caracteriza como una encefalopatía epiléptica, donde las convulsiones contribuyen a la gravedad del fenotipo, y como una encefalopatía del desarrollo, donde los antecedentes genéticos afectan directamente el retraso del desarrollo independientemente de la actividad convulsiva. El síndrome muestra una heterogeneidad significativa en la gravedad del fenotipo, con convulsiones polimórficas que generalmente ocurren antes de los 12 meses de edad y progresan con gravedad variable. Además, los deterioros cognitivos y conductuales se hacen evidentes durante el segundo año de vida o más tarde, y empeoran con la edad y la frecuencia de las convulsiones. Los factores que limitan la eficacia de los tratamientos actuales probablemente incluyan un conocimiento insuficiente de los determinantes moleculares desconocidos de la enfermedad y su heterogeneidad. Para abordar esto, se plantea la hipótesis de que nuevos modificadores moleculares vinculados a la excitabilidad y la función sináptica revelarán la fisiopatología de la heterogeneidad del fenotipo del síndrome de Down. El estudio tiene como objetivo investigar las neuronas derivadas de hiPSC de pacientes con síndrome de Down en comparación con sujetos sanos de la misma edad. Específicamente, se obtendrán biopsias de piel de pacientes con síndrome de Down y controles sanos para generar neuronas y organoides cerebrales. Estos modelos se utilizarán para comprender cómo los cambios en la excitabilidad y la función sináptica afectan la gravedad del fenotipo en el síndrome de Down y para identificar nuevos determinantes moleculares asociados con la excitabilidad neuronal alterada y la disfunción sináptica. Los objetivos del estudio incluyen clasificar la gravedad del fenotipo epiléptico y cognitivo/conductual de los pacientes con síndrome de Down, caracterizar las neuronas y organoides cerebrales obtenidos de pacientes con síndrome de Down e identificar posibles modificadores del fenotipo. Además, el estudio tiene como objetivo proporcionar una prueba de concepto para el desarrollo de nuevas estrategias farmacogenéticas relacionadas con modificadores para aliviar o rescatar el fenotipo del síndrome de Down. Se llevará a cabo el reclutamiento de pacientes con síndrome de Down y controles sanos, y se realizarán varias evaluaciones para clasificar la gravedad del fenotipo. Se investigarán las alteraciones funcionales, morfológicas y moleculares en neuronas humanas derivadas de pacientes con síndrome de Down mediante diversas técnicas experimentales. En última instancia, el estudio busca profundizar la comprensión de la fisiopatología del síndrome de Down, identificar posibles objetivos terapéuticos y allanar el camino para enfoques de medicina personalizada adaptados a los perfiles moleculares de cada paciente.