Utforsker romanen molekylære determinanter for DRAvet syndrom fenotype heterogenitet (EXEDRA)

Dravets syndrom (DS) er karakterisert som både en epileptisk encefalopati, der anfall bidrar til fenotype alvorlighetsgrad, og en utviklingsencefalopati, hvor genetisk bakgrunn direkte påvirker utviklingsforsinkelse uavhengig av anfallsaktivitet. Syndromet viser betydelig heterogenitet i fenotype alvorlighetsgrad, med polymorfe anfall som vanligvis oppstår før 12 måneders alder og utvikler seg med varierende alvorlighetsgrad. I tillegg blir kognitive og atferdsmessige svekkelser tydelige i løpet av det andre leveåret eller senere, og forverres med alderen og anfallsfrekvensen. Faktorer som begrenser effekten av nåværende behandlinger inkluderer sannsynligvis utilstrekkelig kunnskap om ukjente molekylære determinanter for sykdommen og dens heterogenitet. For å løse dette er det antatt at nye molekylære modifikatorer knyttet til eksitabilitet og synaptisk funksjon avslører patofysiologien til DS-fenotypeheterogenitet. Studien tar sikte på å undersøke hiPSCs-avledede nevroner fra DS-pasienter sammenlignet med alderstilpassede friske forsøkspersoner. Nærmere bestemt vil hudbiopsier bli innhentet fra DS-pasienter og friske kontroller for å generere nevroner og hjerneorganoider. Disse modellene vil bli brukt for å forstå hvordan endringer i eksitabilitet og synaptisk funksjon påvirker fenotypens alvorlighetsgrad i DS og for å identifisere nye molekylære determinanter assosiert med endret nevronal eksitabilitet og synaptisk dysfunksjon. Målene med studien inkluderer klassifisering av epileptisk og kognitiv/atferdsfenotype alvorlighetsgrad av DS-pasienter, karakterisering av nevroner og hjerneorganoider hentet fra DS-pasienter, og identifisering av potensielle fenotypemodifikatorer. I tillegg har studien som mål å gi bevis på konsept for utvikling av nye modifikatorrelaterte farmakogenetiske strategier for å lindre eller redde DS-fenotypen. Rekruttering av DS-pasienter og friske kontroller vil bli gjennomført, og ulike vurderinger vil bli utført for å klassifisere fenotypens alvorlighetsgrad. Funksjonelle, morfologiske og molekylære endringer i menneskelige nevroner avledet fra DS-pasienter vil bli undersøkt ved hjelp av en rekke eksperimentelle teknikker. Til syvende og sist søker studien å utdype forståelsen av DS patofysiologi, identifisere potensielle terapeutiske mål og bane vei for personlig tilpassede medisintilnærminger skreddersydd for individuelle pasienters molekylære profiler.