Udforskning af nye molekylære determinanter af DRAvet syndrom fænotype heterogenitet (EXEDRA)

Dravet Syndrom (DS) er karakteriseret som både en epileptisk encefalopati, hvor anfald bidrager til fænotypens sværhedsgrad, og en udviklingsencefalopati, hvor genetisk baggrund direkte påvirker udviklingsforsinkelse uafhængigt af anfaldsaktivitet. Syndromet udviser betydelig heterogenitet i fænotypens sværhedsgrad, hvor polymorfe anfald typisk forekommer før 12 måneders alderen og udvikler sig med varierende sværhedsgrad. Derudover bliver kognitive og adfærdsmæssige svækkelser tydelige i løbet af det andet leveår eller senere, der forværres med alderen og hyppigheden af ​​anfald. Faktorer, der begrænser effektiviteten af ​​nuværende behandlinger, omfatter sandsynligvis utilstrækkelig viden om ukendte molekylære determinanter for sygdommen og dens heterogenitet. For at løse dette antages der at nye molekylære modifikatorer forbundet med excitabilitet og synaptisk funktion afslører patofysiologien af ​​DS-fænotype-heterogenitet. Studiet har til formål at undersøge hiPSCs-afledte neuroner fra DS-patienter sammenlignet med aldersmatchede raske forsøgspersoner. Specifikt vil der blive opnået hudbiopsier fra DS-patienter og sunde kontroller for at generere neuroner og hjerneorganoider. Disse modeller vil blive brugt til at forstå, hvordan ændringer i excitabilitet og synaptisk funktion påvirker fænotype sværhedsgrad i DS og til at identificere nye molekylære determinanter forbundet med ændret neuronal excitabilitet og synaptisk dysfunktion. Formålet med undersøgelsen omfatter klassificering af den epileptiske og kognitive/adfærdsmæssige fænotype sværhedsgrad af DS-patienter, karakterisering af neuroner og hjerneorganoider opnået fra DS-patienter og identificering af potentielle fænotypemodifikatorer. Derudover har undersøgelsen til formål at give proof of concept for udvikling af nye modifikator-relaterede farmakogenetiske strategier til at lindre eller redde DS-fænotype. Rekruttering af DS-patienter og raske kontroller vil blive udført, og forskellige vurderinger vil blive udført for at klassificere fænotypens sværhedsgrad. Funktionelle, morfologiske og molekylære ændringer i humane neuroner afledt af DS-patienter vil blive undersøgt ved hjælp af en række eksperimentelle teknikker. I sidste ende søger undersøgelsen at uddybe forståelsen af ​​DS patofysiologi, identificere potentielle terapeutiske mål og bane vejen for personaliserede medicinske tilgange skræddersyet til individuelle patienters molekylære profiler.