Zkoumání nových molekulárních determinant heterogenity fenotypu syndromu DRAvet (EXEDRA)

Dravetův syndrom (DS) je charakterizován jak jako epileptická encefalopatie, kdy záchvaty přispívají k závažnosti fenotypu, tak jako vývojová encefalopatie, kde genetické pozadí přímo ovlivňuje vývojové zpoždění nezávisle na aktivitě záchvatů. Syndrom vykazuje významnou heterogenitu v závažnosti fenotypu, přičemž polymorfní záchvaty se typicky objevují před dosažením věku 12 měsíců a progredují s různou závažností. Poruchy kognitivních funkcí a chování se navíc projeví během druhého roku života nebo později a zhoršují se s věkem a frekvencí záchvatů. Mezi faktory omezující účinnost současné léčby pravděpodobně patří nedostatečná znalost neznámých molekulárních determinant onemocnění a jeho heterogenity. K vyřešení tohoto problému se předpokládá, že nové molekulární modifikátory spojené s excitabilitou a synaptickou funkcí odhalí patofyziologii heterogenity fenotypu DS. Cílem studie je prozkoumat neurony odvozené od hiPSC od pacientů s DS ve srovnání se zdravými subjekty stejného věku. Konkrétně se získají biopsie kůže od pacientů s DS a zdravých kontrol za účelem vytvoření neuronů a mozkových organoidů. Tyto modely budou využity k pochopení toho, jak změny excitability a synaptické funkce ovlivňují závažnost fenotypu u DS, a k identifikaci nových molekulárních determinant spojených se změněnou neuronální excitabilitou a synaptickou dysfunkcí. Cíle studie zahrnují klasifikaci závažnosti epileptického a kognitivně/behaviorálního fenotypu pacientů s DS, charakterizaci neuronů a mozkových organoidů získaných od pacientů s DS a identifikaci potenciálních modifikátorů fenotypu. Kromě toho je cílem studie poskytnout důkaz koncepce pro vývoj nových farmakogenetických strategií souvisejících s modifikátory pro zmírnění nebo záchranu fenotypu DS. Bude proveden nábor pacientů s DS a zdravých kontrol a budou provedena různá hodnocení pro klasifikaci závažnosti fenotypu. Funkční, morfologické a molekulární změny v lidských neuronech odvozených od pacientů s DS budou zkoumány pomocí řady experimentálních technik. V konečném důsledku se studie snaží prohloubit porozumění patofyziologii DS, identifikovat potenciální terapeutické cíle a připravit cestu pro personalizované lékařské přístupy přizpůsobené molekulárním profilům jednotlivých pacientů.