Erforschung neuer molekularer Determinanten der Heterogenität des DRAvet-Syndrom-Phänotyps (EXEDRA)

Das Dravet-Syndrom (DS) ist sowohl als epileptische Enzephalopathie, bei der Anfälle zur Schwere des Phänotyps beitragen, als auch als entwicklungsbedingte Enzephalopathie charakterisiert, bei der der genetische Hintergrund unabhängig von der Anfallsaktivität einen direkten Einfluss auf die Entwicklungsverzögerung hat. Das Syndrom weist eine erhebliche Heterogenität im Schweregrad des Phänotyps auf, wobei polymorphe Anfälle typischerweise vor dem 12. Lebensmonat auftreten und mit unterschiedlichem Schweregrad fortschreiten. Darüber hinaus treten im zweiten Lebensjahr oder später kognitive und Verhaltensstörungen auf, die sich mit zunehmendem Alter und Anfallshäufigkeit verschlimmern. Zu den Faktoren, die die Wirksamkeit aktueller Behandlungen einschränken, gehören wahrscheinlich unzureichende Kenntnisse über unbekannte molekulare Determinanten der Krankheit und ihre Heterogenität. Um dieses Problem anzugehen, wird die Hypothese aufgestellt, dass neuartige molekulare Modifikatoren, die mit Erregbarkeit und synaptischer Funktion verbunden sind, die Pathophysiologie der DS-Phänotyp-Heterogenität aufdecken. Die Studie zielt darauf ab, von HiPSCs abgeleitete Neuronen von DS-Patienten im Vergleich zu gleichaltrigen gesunden Probanden zu untersuchen. Insbesondere werden Hautbiopsien von DS-Patienten und gesunden Kontrollpersonen entnommen, um Neuronen und Gehirnorganoide zu erzeugen. Diese Modelle werden verwendet, um zu verstehen, wie sich Änderungen der Erregbarkeit und der synaptischen Funktion auf die Schwere des Phänotyps bei DS auswirken, und um neue molekulare Determinanten zu identifizieren, die mit veränderter neuronaler Erregbarkeit und synaptischer Dysfunktion verbunden sind. Zu den Zielen der Studie gehören die Klassifizierung des epileptischen und kognitiven/verhaltensbezogenen Phänotyp-Schweregrads von DS-Patienten, die Charakterisierung von Neuronen und Gehirnorganoiden, die von DS-Patienten gewonnen wurden, und die Identifizierung potenzieller Phänotyp-Modifikatoren. Darüber hinaus zielt die Studie darauf ab, einen Machbarkeitsnachweis für die Entwicklung neuartiger Modifikator-bezogener pharmakogenetischer Strategien zur Linderung oder Rettung des DS-Phänotyps zu liefern. Es werden DS-Patienten und gesunde Kontrollpersonen rekrutiert und verschiedene Bewertungen durchgeführt, um den Schweregrad des Phänotyps zu klassifizieren. Funktionelle, morphologische und molekulare Veränderungen in menschlichen Neuronen von DS-Patienten werden mithilfe einer Reihe experimenteller Techniken untersucht. Letztendlich zielt die Studie darauf ab, das Verständnis der DS-Pathophysiologie zu vertiefen, potenzielle therapeutische Ziele zu identifizieren und den Weg für personalisierte medizinische Ansätze zu ebnen, die auf die molekularen Profile einzelner Patienten zugeschnitten sind.