Esplorazione dei nuovi determinanti molecolari dell'eterogeneità fenotipica della sindrome DRAvet (EXEDRA)

La sindrome di Dravet (DS) è caratterizzata sia come un'encefalopatia epilettica, in cui le convulsioni contribuiscono alla gravità del fenotipo, sia come un'encefalopatia dello sviluppo, in cui il background genetico influisce direttamente sul ritardo dello sviluppo indipendentemente dall'attività convulsiva. La sindrome mostra una significativa eterogeneità nella gravità del fenotipo, con crisi polimorfiche che si verificano tipicamente prima dei 12 mesi di età e progrediscono con gravità variabile. Inoltre, i disturbi cognitivi e comportamentali diventano evidenti durante il secondo anno di vita o successivamente, peggiorando con l’età e con la frequenza delle crisi. I fattori che limitano l’efficacia dei trattamenti attuali includono probabilmente una conoscenza insufficiente dei determinanti molecolari sconosciuti della malattia e della sua eterogeneità. Per affrontare questo problema, si ipotizza che nuovi modificatori molecolari legati all'eccitabilità e alla funzione sinaptica svelino la patofisiologia dell'eterogeneità del fenotipo DS. Lo studio mira a studiare i neuroni derivati ​​​​da hiPSC di pazienti con DS rispetto a soggetti sani della stessa età. Nello specifico, verranno ottenute biopsie cutanee da pazienti con DS e da controlli sani per generare neuroni e organoidi cerebrali. Questi modelli verranno utilizzati per comprendere come i cambiamenti nell'eccitabilità e nella funzione sinaptica influenzano la gravità del fenotipo nella DS e per identificare nuovi determinanti molecolari associati all'alterata eccitabilità neuronale e alla disfunzione sinaptica. Gli scopi dello studio includono la classificazione della gravità del fenotipo epilettico e cognitivo/comportamentale dei pazienti con DS, la caratterizzazione dei neuroni e degli organoidi cerebrali ottenuti da pazienti con DS e l'identificazione di potenziali modificatori del fenotipo. Inoltre, lo studio mira a fornire una prova di concetto per lo sviluppo di nuove strategie farmacogenetiche correlate ai modificatori per alleviare o salvare il fenotipo DS. Verrà condotto il reclutamento di pazienti con DS e di controlli sani e verranno eseguite varie valutazioni per classificare la gravità del fenotipo. Le alterazioni funzionali, morfologiche e molecolari nei neuroni umani derivati ​​da pazienti con DS saranno studiate utilizzando una serie di tecniche sperimentali. In definitiva, lo studio mira ad approfondire la comprensione della fisiopatologia della DS, identificare potenziali bersagli terapeutici e aprire la strada ad approcci di medicina personalizzati su misura per i profili molecolari dei singoli pazienti.