DRAvetin oireyhtymän fenotyypin heterogeenisyyden uusien molekyylideterminanttien tutkiminen (EXEDRA)

Dravetin oireyhtymä (DS) luonnehtii sekä epileptistä enkefalopatiaa, jossa kohtaukset vaikuttavat fenotyypin vaikeuteen, että kehitysenkefalopatiaksi, jossa geneettinen tausta vaikuttaa suoraan kehityksen viivästymiseen kohtausten aktiivisuudesta riippumatta. Oireyhtymä osoittaa fenotyypin vakavuuden merkittävää heterogeenisyyttä, ja polymorfisia kohtauksia esiintyy tyypillisesti ennen 12 kuukauden ikää ja etenee vaihtelevalla vaikeusasteella. Lisäksi kognitiiviset ja käyttäytymishäiriöt ilmenevät toisen elinvuoden aikana tai myöhemmin, ja ne pahenevat iän ja kohtausten tiheyden myötä. Nykyisten hoitojen tehokkuutta rajoittavia tekijöitä ovat todennäköisesti riittämätön tieto taudin tuntemattomista molekyylitekijöistä ja sen heterogeenisyydestä. Tämän ratkaisemiseksi oletetaan, että uudet molekyylimuuntajat, jotka liittyvät kiihtyvyyteen ja synaptiseen toimintaan, paljastavat DS-fenotyypin heterogeenisyyden patofysiologian. Tutkimuksen tavoitteena on tutkia DS-potilaiden hiPSC-peräisiä hermosoluja verrattuna ikäisiin terveisiin koehenkilöihin. Tarkemmin sanottuna DS-potilailta ja terveiltä kontrolleilta otetaan ihobiopsiat hermosolujen ja aivojen organoidien luomiseksi. Näitä malleja hyödynnetään ymmärtämään, kuinka muutokset hermostuneisuudessa ja synaptisessa toiminnassa vaikuttavat fenotyypin vakavuusasteeseen DS:ssä ja tunnistamaan uusia molekyylideterminantteja, jotka liittyvät muuttuneeseen hermosolujen kiihtyvyyteen ja synaptiseen toimintahäiriöön. Tutkimuksen tavoitteita ovat DS-potilaiden epileptisen ja kognitiivisen/käyttäytymisen fenotyypin vakavuuden luokittelu, DS-potilailta saatujen hermosolujen ja aivojen organoidien karakterisointi sekä mahdollisten fenotyypin modifioijien tunnistaminen. Lisäksi tutkimuksen tarkoituksena on tarjota todisteita uusien modifiointiaineisiin liittyvien farmakogeneettisten strategioiden kehittämisestä DS-fenotyypin lievittämiseksi tai pelastamiseksi. Rekrytoidaan DS-potilaita ja terveitä verrokkeja ja tehdään erilaisia ​​arviointeja fenotyypin vakavuuden luokittelemiseksi. Funktionaalisia, morfologisia ja molekulaarisia muutoksia ihmisen neuroneissa, jotka ovat peräisin DS-potilaista, tutkitaan käyttämällä erilaisia ​​kokeellisia tekniikoita. Viime kädessä tutkimuksella pyritään syventämään ymmärrystä DS-patofysiologiasta, tunnistamaan mahdollisia terapeuttisia kohteita ja tasoittamaan tietä yksilöllisille lääketieteellisille lähestymistavoille, jotka on räätälöity yksittäisten potilaiden molekyyliprofiileihin.