EXploration de nouveaux déterminants moléculaires de l'hétérogénéité phénotypique du syndrome de DRAvet (EXEDRA)

Le syndrome de Dravet (DS) est caractérisé à la fois comme une encéphalopathie épileptique, dans laquelle les crises contribuent à la gravité du phénotype, et comme une encéphalopathie développementale, dans laquelle le bagage génétique a un impact direct sur le retard de développement indépendamment de l'activité des crises. Le syndrome présente une hétérogénéité significative dans la sévérité du phénotype, avec des crises polymorphes survenant généralement avant l'âge de 12 mois et évoluant avec une gravité variable. De plus, les déficiences cognitives et comportementales apparaissent au cours de la deuxième année de vie ou plus tard, s’aggravant avec l’âge et la fréquence des crises. Les facteurs limitant l’efficacité des traitements actuels comprennent probablement une connaissance insuffisante des déterminants moléculaires inconnus de la maladie et de son hétérogénéité. Pour résoudre ce problème, de nouveaux modificateurs moléculaires liés à l’excitabilité et à la fonction synaptique sont supposés dévoiler la physiopathologie de l’hétérogénéité du phénotype DS. L'étude vise à étudier les neurones dérivés des hiPSC provenant de patients DS par rapport à des sujets sains du même âge. Plus précisément, des biopsies cutanées seront obtenues auprès de patients DS et de témoins sains pour générer des neurones et des organoïdes cérébraux. Ces modèles seront utilisés pour comprendre comment les changements d'excitabilité et de fonction synaptique affectent la gravité du phénotype dans le DS et pour identifier de nouveaux déterminants moléculaires associés à une altération de l'excitabilité neuronale et à un dysfonctionnement synaptique. Les objectifs de l'étude comprennent la classification de la gravité du phénotype épileptique et cognitif/comportemental des patients DS, la caractérisation des neurones et des organoïdes cérébraux obtenus à partir de patients DS et l'identification de modificateurs potentiels du phénotype. De plus, l'étude vise à fournir une preuve de concept pour le développement de nouvelles stratégies pharmacogénétiques liées aux modificateurs pour atténuer ou sauver le phénotype DS. Le recrutement de patients DS et de témoins sains sera effectué, et diverses évaluations seront effectuées pour classer la gravité du phénotype. Les altérations fonctionnelles, morphologiques et moléculaires des neurones humains dérivés de patients DS seront étudiées à l'aide d'une gamme de techniques expérimentales. En fin de compte, l'étude vise à approfondir la compréhension de la physiopathologie du DS, à identifier des cibles thérapeutiques potentielles et à ouvrir la voie à des approches de médecine personnalisée adaptées aux profils moléculaires de chaque patient.