Badanie nowych molekularnych determinantów zespołu DRAvet Heterogeniczność fenotypu (EXEDRA)

Zespół Draveta (DS) charakteryzuje się zarówno encefalopatią padaczkową, w której napady przyczyniają się do nasilenia fenotypu, jak i encefalopatią rozwojową, w której podłoże genetyczne bezpośrednio wpływa na opóźnienie rozwoju niezależnie od aktywności napadów. Zespół charakteryzuje się znaczną różnorodnością pod względem ciężkości fenotypu, przy czym napady polimorficzne zwykle pojawiają się przed 12. miesiącem życia i postępują z różnym nasileniem. Ponadto zaburzenia poznawcze i behawioralne ujawniają się w drugim roku życia lub później, nasilając się wraz z wiekiem i częstotliwością napadów. Czynnikami ograniczającymi skuteczność obecnych metod leczenia prawdopodobnie jest niewystarczająca wiedza na temat nieznanych molekularnych uwarunkowań choroby i jej heterogeniczność. Aby rozwiązać ten problem, przypuszcza się, że nowe modyfikatory molekularne powiązane z pobudliwością i funkcją synaptyczną odkryją patofizjologię heterogeniczności fenotypu DS. Celem badania jest zbadanie neuronów pochodzących z hiPSC od pacjentów z DS w porównaniu ze zdrowymi osobami w tym samym wieku. W szczególności od pacjentów z DS i zdrowych osób kontrolnych zostaną pobrane biopsje skóry w celu wygenerowania neuronów i organoidów mózgowych. Modele te zostaną wykorzystane do zrozumienia, w jaki sposób zmiany pobudliwości i funkcji synaptycznej wpływają na nasilenie fenotypu w ZD oraz do identyfikacji nowych determinantów molekularnych związanych ze zmienioną pobudliwością neuronów i dysfunkcją synaptyczną. Cele badania obejmują klasyfikację nasilenia padaczki i fenotypu poznawczo-behawioralnego pacjentów z DS, scharakteryzowanie neuronów i organoidów mózgowych uzyskanych od pacjentów z DS oraz identyfikację potencjalnych modyfikatorów fenotypu. Ponadto badanie ma na celu przedstawienie dowodu słuszności koncepcji opracowania nowych strategii farmakogenetycznych związanych z modyfikatorami w celu łagodzenia lub ratowania fenotypu DS. Przeprowadzona zostanie rekrutacja pacjentów z DS i zdrowych osób z grupy kontrolnej, a także zostaną przeprowadzone różne oceny w celu sklasyfikowania ciężkości fenotypu. Zmiany funkcjonalne, morfologiczne i molekularne w ludzkich neuronach pochodzących od pacjentów z DS zostaną zbadane przy użyciu szeregu technik eksperymentalnych. Ostatecznie badanie ma na celu pogłębienie wiedzy na temat patofizjologii DS, identyfikację potencjalnych celów terapeutycznych i utorowanie drogi dla spersonalizowanych podejść medycznych dostosowanych do profili molekularnych poszczególnych pacjentów.