Explorando novos determinantes moleculares da heterogeneidade do fenótipo da síndrome DRAvet (EXEDRA)

A Síndrome de Dravet (SD) é caracterizada tanto como uma encefalopatia epiléptica, onde as convulsões contribuem para a gravidade do fenótipo, quanto como uma encefalopatia do desenvolvimento, onde a base genética impacta diretamente o atraso no desenvolvimento, independentemente da atividade convulsiva. A síndrome exibe heterogeneidade significativa na gravidade do fenótipo, com crises polimórficas ocorrendo tipicamente antes dos 12 meses de idade e progredindo com gravidade variável. Além disso, as deficiências cognitivas e comportamentais tornam-se aparentes durante o segundo ano de vida ou mais tarde, piorando com a idade e a frequência das crises. Os factores que limitam a eficácia dos tratamentos actuais provavelmente incluem o conhecimento insuficiente de determinantes moleculares desconhecidos da doença e a sua heterogeneidade. Para resolver isso, propõe-se a hipótese de novos modificadores moleculares ligados à excitabilidade e à função sináptica para desvendar a fisiopatologia da heterogeneidade do fenótipo da SD. O estudo tem como objetivo investigar neurônios derivados de hiPSCs de pacientes com SD em comparação com indivíduos saudáveis ​​da mesma idade. Especificamente, biópsias de pele serão obtidas de pacientes com SD e controles saudáveis ​​para gerar neurônios e organoides cerebrais. Esses modelos serão utilizados para entender como as mudanças na excitabilidade e na função sináptica afetam a gravidade do fenótipo na SD e para identificar novos determinantes moleculares associados à excitabilidade neuronal alterada e à disfunção sináptica. Os objetivos do estudo incluem classificar a gravidade do fenótipo epiléptico e cognitivo/comportamental de pacientes com SD, caracterizando neurônios e organoides cerebrais obtidos de pacientes com SD e identificando potenciais modificadores de fenótipo. Além disso, o estudo visa fornecer prova de conceito para o desenvolvimento de novas estratégias farmacogenéticas relacionadas a modificadores para aliviar ou resgatar o fenótipo da SD. Será realizado recrutamento de pacientes com SD e controles saudáveis, e diversas avaliações serão realizadas para classificar a gravidade do fenótipo. Alterações funcionais, morfológicas e moleculares em neurônios humanos derivados de pacientes com SD serão investigadas utilizando uma série de técnicas experimentais. Em última análise, o estudo procura aprofundar a compreensão da fisiopatologia da SD, identificar potenciais alvos terapêuticos e preparar o caminho para abordagens de medicina personalizada, adaptadas aos perfis moleculares de cada paciente.