ИЗУЧЕНИЕ НОВЫХ молекулярных детерминант гетерогенности фенотипа синдрома DRAvet (EXEDRA)
15 апреля 2024 г. обновлено: Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS
Изучение новых молекулярных детерминант гетерогенности фенотипа синдрома Драве
Синдром Драве характеризуется как энцефалопатия развития, возникающая в результате мутаций SCN1A, гена, кодирующего альфа-субъединицу потенциалзависимого натриевого канала Nav1.1.
Синдром обычно проявляется лекарственно-резистентной эпилепсией и когнитивными расстройствами различной степени.
Текущая эффективность лечения может быть затруднена недостаточным знанием неоткрытых молекулярных детерминант заболевания и его гетерогенной природой.
Использование индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК), полученных из биопсии кожи, доступность нейронов головного мозга пациентов позволило успешно моделировать различные генетические неврологические заболевания.
Нейроны и органоиды головного мозга будут получены от пациентов с синдромом Драве, демонстрирующих различные фенотипические степени тяжести, включая задержки в поведении и развитии, чтобы выявить молекулярные детерминанты фенотипического разнообразия.
В частности, акцент будет сделан на изучении клеточных и молекулярных механизмов, связывающих измененную возбудимость нейронов с синаптической дисфункцией. Исследование будет сосредоточено на изучении экспрессии недавно идентифицированных модификаторов, потенциально связанных с нейрональной возбудимостью и синаптической функцией в нейронах человека, полученных из ИПСК.
Целью проекта является установление корреляции между тяжестью эпилептического и когнитивного фенотипов и измененной экспрессией этих белков, функции которых до конца не изучены. В среднесрочной и долгосрочной перспективе усилия будут направлены на преодоление ограничений традиционных терапевтических подходов к синдрому Драве. .
Это будет включать в себя попытку обратить вспять наблюдаемые морфологические и функциональные изменения в нейронах синдрома Драве с использованием вирусных векторов, чтобы способствовать сверхэкспрессии/понижению выявленных модификаторов, коррелирующих с тяжестью заболевания.
Ожидаемые результаты этого проекта, как ожидается, раскроют новые молекулярные механизмы, лежащие в основе патофизиологии этого тяжелого нейрогенетического заболевания, характеризующегося различной степенью когнитивных нарушений.
Более того, эти результаты могут проложить путь к открытию инновационных терапевтических стратегий.
Обзор исследования
Статус
Запись по приглашению
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Синдром Драве (СД) характеризуется как эпилептической энцефалопатией, при которой припадки влияют на тяжесть фенотипа, и энцефалопатией развития, при которой генетический фон напрямую влияет на задержку развития независимо от судорожной активности.
Синдром демонстрирует значительную гетерогенность по тяжести фенотипа: полиморфные припадки обычно возникают в возрасте до 12 месяцев и прогрессируют с различной степенью тяжести.
Кроме того, когнитивные и поведенческие нарушения становятся очевидными на втором году жизни или позже, ухудшаясь с возрастом и частотой приступов.
Факторы, ограничивающие эффективность современных методов лечения, вероятно, включают недостаточное знание неизвестных молекулярных детерминант заболевания и его гетерогенность.
Предполагается, что для решения этой проблемы новые молекулярные модификаторы, связанные с возбудимостью и синаптической функцией, раскрывают патофизиологию гетерогенности фенотипа СД.
Целью исследования является изучение нейронов, полученных из hiPSC, у пациентов с СД по сравнению со здоровыми субъектами того же возраста.
В частности, у пациентов с СД и здоровых людей будут получены биопсии кожи для создания нейронов и органоидов головного мозга.
Эти модели будут использоваться для понимания того, как изменения возбудимости и синаптической функции влияют на тяжесть фенотипа при СД, а также для выявления новых молекулярных детерминант, связанных с измененной возбудимостью нейронов и синаптической дисфункцией.
Цели исследования включают классификацию тяжести эпилептического и когнитивного/поведенческого фенотипа пациентов с СД, характеристику нейронов и органоидов головного мозга, полученных от пациентов с СД, и выявление потенциальных модификаторов фенотипа.
Кроме того, исследование направлено на подтверждение концепции разработки новых фармакогенетических стратегий, связанных с модификаторами, для облегчения или спасения фенотипа СД.
Будет проведен набор пациентов с СД и здоровых людей из контрольной группы, а также будут проведены различные оценки для классификации тяжести фенотипа.
Функциональные, морфологические и молекулярные изменения в нейронах человека, полученных от пациентов с СД, будут исследованы с использованием ряда экспериментальных методов.
В конечном счете, исследование направлено на углубление понимания патофизиологии СД, определение потенциальных терапевтических целей и прокладку пути для персонализированных медицинских подходов, адаптированных к молекулярным профилям отдельных пациентов.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Оцененный)
16
Фаза
- Непригодный
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
Roma, Италия, 00168
- Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Да
Описание
Критерии включения:
- Подтвержденный клинический диагноз синдрома Драве;
- Идентификация патогенного варианта гена SCN1A;
- Возраст от 18 до 35 лет.
Критерий исключения:
- Наличие значительного неврологического состояния, не связанного с синдромом Драве.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Фундаментальная наука
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Другой: Детально охарактеризовать и классифицировать фенотип СД.
Пациенты будут стратифицированы в зависимости от тяжести эпилепсии и когнитивных нарушений следующим образом: i) Тяжелое нарушение с тяжелой эпилепсией (SISE); ii) Тяжелое нарушение с легкой эпилепсией (SIME); iii) Легкие нарушения с тяжелой эпилепсией (MISE); iv) Легкое нарушение с легкой эпилепсией (MIME). Легкая эпилепсия будет определяться: i) отсутствием в анамнезе миоклонических и/или абсансных приступов; ii) отсутствие эпилептического статуса в анамнезе; iii) частота приступов менее еженедельной. Пациенты, не соответствующие этим критериям, будут считаться больными тяжелой эпилепсией. Порог тяжелого нарушения будет определяться как z-показатель, равный более или менее -3 по шкале адаптивного поведения или интеллектуальных способностей (Вайнленд, WISC или эквивалент). |
пункционная биопсия кожи (около 4 мм2) от каждого исследуемого субъекта.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
КЛАССИФИКАЦИЯ КОГНИТИВНОГО/ПОВЕДЕНЧЕСКОГО ФЕНОТИПА ТЯЖЕСТИ ПАЦИЕНТОВ С СД
Временное ограничение: По окончании обучения в среднем 2 года
|
Нейропсихологическая оценка когнитивных способностей (шкала интеллекта взрослых Векслера)
|
По окончании обучения в среднем 2 года
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
КЛАССИФИКАЦИЯ КОГНИТИВНОГО/ПОВЕДЕНЧЕСКОГО ФЕНОТИПА ТЯЖЕСТИ ПАЦИЕНТОВ С СД
Временное ограничение: По окончании обучения в среднем 2 года
|
Нейропсихологическая оценка адаптивного поведения (шкала Вайнленда-II).
|
По окончании обучения в среднем 2 года
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
КЛАССИФИКАЦИЯ КОГНИТИВНО/ПОВЕДЕНЧЕСКОГО ФЕНОТИПА ТЯЖЕСТИ СД
Временное ограничение: По окончании обучения в среднем 2 года
|
Нейропсихологическая оценка психиатрических проблем (Контрольный список аберрантного поведения)
|
По окончании обучения в среднем 2 года
|
|
КЛАССИФИКАЦИЯ ПОВЕДЕНЧЕСКОГО ФЕНОТИПА ТЯЖЕСТИ ПАЦИЕНТОВ С СД
Временное ограничение: По окончании обучения в среднем 2 года
|
Электрофизиологическое обследование: видео-ЭЭГ и ЭМГ-мониторинг бодрствования и сна.
|
По окончании обучения в среднем 2 года
|
|
КЛАССИФИКАЦИЯ ПОВЕДЕНЧЕСКОГО ФЕНОТИПА ТЯЖЕСТИ ПАЦИЕНТОВ С СД
Временное ограничение: По окончании обучения в среднем 2 года
|
Двигательная оценка: характеристика двигательных нарушений
|
По окончании обучения в среднем 2 года
|
|
КЛАССИФИКАЦИЯ ТЯЖЕСТИ ЭПИЛЕПТИЧЕСКОГО ФЕНОТИПА БОЛЬНЫХ СД
Временное ограничение: По окончании обучения в среднем 2 года
|
Легкая эпилепсия будет определяться: i) отсутствием в анамнезе миоклонических и/или абсансных припадков, ii) отсутствием в анамнезе эпилептического статуса, iii) частотой припадков менее одной недели.
Пациенты, не соответствующие этим критериям, будут считаться больными тяжелой эпилепсией.
|
По окончании обучения в среднем 2 года
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
6 июля 2023 г.
Первичное завершение (Оцененный)
30 апреля 2025 г.
Завершение исследования (Оцененный)
31 мая 2026 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
3 апреля 2024 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
15 апреля 2024 г.
Первый опубликованный (Действительный)
17 апреля 2024 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
17 апреля 2024 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
15 апреля 2024 г.
Последняя проверка
1 апреля 2024 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- ID 5460
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .