再発性/進行性RAFが変化した低悪性度神経膠腫の小児患者におけるビンブラスチンとトボラフェニブのパイロット研究 (VICTORY)

包含基準:

1. 年

   a) 患者は登録時の年齢が 25 歳以下でなければなりません。

2. 研究グループ

   a) CLIA または他の同様の認定検査機関で日常的に行われる分子アッセイによって特定される、BRAF または CRAF の変化が文書化されている進行性/再発性 LGG (非 NF1)。

3. 診断

   1. すべての患者は、BRAF または CRAF 変化を伴う低悪性度神経膠腫の病理学的確認を受けなければなりません。
   2. 患者は進行性または再発性の LGG を患っている必要があります。
   3. RANO-LGG 基準で定義されているように、少なくとも 1 つの測定可能な病変がなければなりません。
   4. 適格な組織型には、上衣下巨細胞星状細胞腫を除く、中枢神経系の腫瘍 - 第 5 版改訂版の WHO 分類により低悪性度神経膠腫または低悪性度星状細胞腫 (WHO グレード I および II) とみなされるすべての腫瘍が含まれます。

4. 事前の治療

   1. 以前に少なくとも1ラインの全身療法（少なくともビンカアルカロイドおよび/または単剤カルボプラチンおよび/またはMEKまたはBRAF阻害剤）を受けており、X線撮影による進行の証拠が文書化されている必要があります。
   2. 患者は、これまでのすべての抗がん化学療法による急性毒性作用（グレード I 以下）から完全に回復しており、必要に応じて以下の休薬期間を受けていなければなりません。

   私。骨髄抑制化学療法：骨髄抑制化学療法の最後の投与から少なくとも２１日後（以前にニトロソ尿素を投与した場合は４２日後） ｉｉ． 放射線療法 (XRT): 測定可能な病変への放射線療法は、併用療法の投与の少なくとも 6 か月前に完了する必要があります。 1 つ以上の測定可能な病変において、放射線療法後 6 か月以内に X 線検査で進行が記録されている患者が対象となります。 非標的病変に対する XRT の最後の線量分割から少なくとも 2 週間後。

   iii. 治験薬または上記に定義されていないその他の抗がん療法：併用療法の開始予定の少なくとも 4 週間前、または 5 半減期のいずれか短い方。

   iv.患者は、以前の手術による急性障害から回復していなければなりません。 v. 以前の抗がん剤治療による慢性毒性は、有害事象共通用語基準 (CTCAE) バージョン 5.0 グレード ≤ 2 に従って安定していなければなりません。 ただし、進行中の網膜症はグレード 1 以下である必要があります。

5. パフォーマンスレベル

   a) Karnofsky (16 歳以上) または Lansky (16 歳未満) のパフォーマンス スコアが 50 以上。 麻痺のため歩くことはできないが、車椅子に座ることができる患者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能であるとみなされます。

6. 腫瘍組織サンプル アーカイブ腫瘍組織サンプルが入手可能であることの確認。 アーカイブ腫瘍組織サンプルが入手できない場合は、ベースラインで新たな生検を実行する必要があります。 腫瘍組織と血液サンプルの提出は必須であり、研究への登録から14日以内かつ治療開始前に提出しなければなりません。 生検は、初回診断時または再発時のいずれかで行われます。

7. 臓器機能

   a) 以下のように定義される適切な骨髄機能: i．好中球の絶対数 ≥ 1000/mm3 ii. 血小板数（サポートされていない）≧１００×１０９／Ｌ（施設ガイドラインに従って輸血が許可される；最後の輸血は登録の２週間以上前） ｉｉｉ． ヘモグロビン（サポートされていない）≧ 10.0 g/dL（施設のガイドラインに従って輸血が許可されている；最後の輸血は登録の 4 週間以上前） iv． 造血成長因子: 長時間作用型成長因子 (Neulasta® など) の最後の投与から少なくとも 14 日後、または短時間作用型成長因子の場合は 7 日後。

   b) 以下のように定義される適切な肝機能および腎機能: i． 総ビリルビン≦１．５×年齢の正常上限（ＵＬＮ）（ギルバート病が証明されている患者はスポンサーの承認を得て登録でき、総ビリルビン≦２×ＵＬＮ） ｉｉ． 血清グルタミン酸 - ピルビン酸トランスアミナーゼ (SGPT)/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 2.5 x ULN iii. 血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ (SGOT)/アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST) ≤ 2.5 x ULN iv． 血清クレアチニンが正常範囲内または推定糸球体濾過率

   ≥ 60 ml/分/1.73 m2 は、地域の制度的実践に基づいて決定されます。 c) 施設の正常範囲内の甲状腺機能検査。 治療開始前の少なくとも 3 週間、安定した用量の甲状腺置換療法を受けている患者が対象となります。

   d) 以下のように定義される適切な心機能: i．心エコー図（ECHO）またはマルチゲート収集（MUGA）スキャンで測定した左心室駆出率（LVEF）≧50％、またはECHOで測定した短縮率（FS）≧25％（Tissot et al., 2018）、登録前14日以内（心機能の治療を受けていない期間）。 施設での通常の慣行で LVEF 結果が値の範囲として提供される場合、範囲の上限値が結果の決定に使用されます。

   ii. QTc (フリデリシアの式による) < 470ms (心機能のための投薬を受けていない間) 登録前 14 日以内に心電図 (ECG) で測定した場合。

   e) 以下のように定義される適切な中枢神経系 (CNS) 機能: i．発作のある患者は安定しており、登録前の 14 日以内に発作頻度の大幅な増加を経験していない必要があります。

   ii.神経障害のある患者は、登録前の少なくとも 14 日間は障害が安定している必要があります。

   iii. 腫瘍関連症状のためにステロイドの投与を受けている患者は、登録前の 14 日間、安定した用量（例、初回/初回用量なし、増減なし）を服用していなければなりません。

8. 研究固有の

   1. 研究登録後 28 日以内のベースライン眼科評価。
   2. 研究登録後 28 日以内の MRI 評価。 臨床適応のために実施されるが、研究のための範囲内であれば、ベースラインとして MRI が許可されます。
   3. 研究参加期間中、治療、検査室モニタリング、および必要な来院を遵守する能力。
   4. 生殖能力のある男性および女性の患者が、治療期間中および治験薬の最終投与後180日間、効果的な避妊法（患者自身が使用する避妊法とそのパートナーが使用する避妊法として定義される）を使用する意欲があること。 効果的な避妊方法は付録 H に記載されています。
   5. 錠剤や液体を飲み込む能力、または鼻腔や胃管を介して胃にアクセスできる能力。
   6. 患者はスクリーニング後 14 営業日以内に治療を開始できます。
   7. 小児または青少年の患者の親/保護者は、治験実施計画書に関連する手順を開始する前に、研究 ICF および該当する小児同意書を理解し、同意し、署名することができます。患者は、親/保護者の同意の時点で、必要に応じて同意を与えることができます。

除外基準:

• 以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究への参加から除外されます。

  1. 患者の腫瘍には、BRAF または CRAF 以外の既知の活性化分子変化が追加されています。
  2. 遺伝子検査または現在の診断臨床基準による神経線維腫症 1 型 (NF-1) の既知または診断の疑い。
  3. -LGGの診断以外で、安全なプロトコルへの参加を妨げる可能性のある主要な疾患の病歴。
  4. -ベースライン時に中心性漿液性網膜症（CSR）、網膜静脈閉塞症（RVO）、または眼症の病歴または現在の証拠があり、CSRまたはRVOの危険因子と考えられる患者。 長期にわたる視神経膠腫に続発する眼科所見（視力喪失、視神経蒼白、斜視など）は、この研究の目的では重大な異常とはみなされません。
  5. -登録前14日（2週間）以内の大手術（中心静脈アクセス、嚢胞開窓術または嚢胞ドレナージ、または脳室腹膜シャントの留置または再置換術は含まれません）。
  6. -登録前6か月以内の臨床的に重大な活動性心血管疾患、または心筋梗塞の病歴、または深部静脈血栓症/肺塞栓症、進行中の心筋症、またはフリデリシアの式（QTcF）間隔> 470ミリ秒に基づいて心拍数を補正した現在の延長されたQT間隔三重の ECG 平均。
  7. -治療開始前14日以内のCYP2C8またはCYP3A4の強力な阻害剤または誘導剤である併用薬。 治療開始前14日以内に治療指数が狭いBCRPの基質となる併用薬
  8. 他の治験治療研究への現在登録。 同時の観察研究または生物サンプリング研究への参加は許可されます。
  9. 活動性の全身性細菌、ウイルス、または真菌感染症。
  10. 悪心および嘔吐≧国立がん研究所（NCI）の有害事象共通用語基準（CTCAE）5.0グレード2（支持療法で管理されていない患者の場合）、補給を必要とする吸収不良、またはトボラフェニブの適切な吸収を妨げる重大な腸または胃の切除。
  11. 患者はCTCAE v5.0グレード3、クレアチンホスホキナーゼ（CPK）上昇（＞5×ULN～10×ULN）を有する。
  12. 適切な治療にもかかわらず神経学的に不安定な患者（例、制御不能な発作）。
  13. 妊娠中または授乳中。
  14. 好酸球増加および全身症状（DRESS）症候群またはスティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）を伴う薬物反応の病歴。 治験薬、または同様の化学構造を有する薬剤、または治験薬の医薬形態に含まれる他の賦形剤に対して過敏症を有する患者。
  15. 研究者が患者を登録に不適当と判断するその他の不特定の理由。