Пилотное исследование винбластина и товорафениба у педиатрических пациентов с рецидивирующими/прогрессирующими глиомами низкой степени злокачественности с измененной RAF (VICTORY)

Критерии включения:

1. Возраст

   а) На момент включения пациенты должны быть не старше 25 лет.

2. Исследовательская группа

   а) Прогрессирующая/рецидивирующая LGG (не NF1) с документально подтвержденными изменениями BRAF или CRAF, выявленными с помощью молекулярных анализов, обычно выполняемых в CLIA или других аналогичных сертифицированных лабораториях.

3. Диагностика

   1. У всех пациентов должно быть патологическое подтверждение глиомы низкой степени злокачественности с изменением BRAF или CRAF.
   2. У пациента должна быть прогрессирующая или рецидивирующая LGG.
   3. Должно быть как минимум 1 измеримое поражение, как определено критериями RANO-LGG.
   4. Приемлемые гистологические исследования будут включать все опухоли, которые считаются глиомой низкой степени злокачественности или астроцитомой низкой степени злокачественности (I и II степени ВОЗ) согласно классификации ВОЗ опухолей центральной нервной системы (5-е издание, пересмотренное), за исключением субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы.

4. Предварительная терапия

   1. Должен ранее получить как минимум 1 линию системной терапии (как минимум алкалоид барвинка и/или монопрепарат карбоплатин и/или ингибитор MEK или BRAF) и иметь документированные доказательства рентгенологического прогрессирования.
   2. Пациенты должны полностью восстановиться после острых токсических эффектов (≥ степени I) всей предшествующей противораковой химиотерапии и пройти следующие периоды вымывания, в зависимости от обстоятельств.

   я. Миелосупрессивная химиотерапия: не менее 21 дня после последней дозы миелосупрессивной химиотерапии (42 дня, если ранее применялась нитрозомочевина) ii. Лучевая терапия (ЛТ): Лучевая терапия поддающихся измерению поражений должна быть завершена как минимум за 6 месяцев до начала комбинированной терапии. К участию допускаются пациенты, у которых задокументировано рентгенологическое прогрессирование менее чем через 6 месяцев после лучевой терапии в 1 или более измеримых очагах. По крайней мере, через 2 недели после введения последней дозы XRT на нецелевое поражение.

   iii. Исследуемый агент или любой другой противораковый препарат, не определенный выше: не менее четырех недель до запланированного начала комбинированной терапии или пяти периодов полураспада, в зависимости от того, что короче.

   iv. Пациенты должны восстановиться после острых последствий любой предшествующей операции. v. Хроническая токсичность от предшествующей противораковой терапии должна быть стабильной в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0, степень ≤ 2, за исключением продолжающейся ретинопатии, которая должна быть ≤ степени 1.

5. Уровень исполнения

   а) балл Карновского (16 лет и старше) или Лански (младше 16 лет) не менее 50. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но могут сидеть в инвалидной коляске, для целей оценки работоспособности будут считаться амбулаторными.

6. Образец опухолевой ткани Подтверждение наличия архивного образца опухолевой ткани. Если архивный образец опухолевой ткани недоступен, исходно следует провести свежую биопсию. Предоставление опухолевой ткани и образца крови является обязательным и должно быть представлено в течение 14 дней с момента включения в исследование и до начала лечения. Биопсия может проводиться как при первоначальном диагнозе, так и при рецидиве.

7. Функция органа

   а) Адекватная функция костного мозга определяется как: i. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мм3 ii. Количество тромбоцитов (без подтверждения) ≥ 100 x 109/л (переливание разрешено в соответствии с институциональными рекомендациями; последнее переливание было > 2 недель до включения в исследование) iii. Гемоглобин (без поддержки) ≥ 10,0 г/дл (переливание разрешено в соответствии с институциональными рекомендациями; последнее переливание произошло > 4 недель до включения в исследование) iv. Гематопоэтические факторы роста: не менее 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, Neulasta®) или 7 дней для фактора роста короткого действия.

   б) Адекватная функция печени и почек определяется как: i. Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для данного возраста (пациенты с подтвержденной болезнью Жильбера могут быть включены с одобрения спонсора и общий билирубин ≤ 2 x ВГН) ii. Сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза (SGPT)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 x ULN iii. Сывороточная глутамин-щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)/аспартатаминотрансфераза (AST) ≤ 2,5 x ULN iv. Креатинин сыворотки в пределах нормы или расчетная скорость клубочковой фильтрации

   ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 на основе местной институциональной практики определения. в) Функциональные пробы щитовидной железы находятся в пределах институциональной нормы. К участию в программе допускаются пациенты, получающие стабильную дозу заместительной терапии щитовидной железы в течение как минимум 3 недель до начала терапии.

   г) Адекватная сердечная функция определяется как: i. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% по данным эхокардиограммы (ECHO) или сканирования с множественными воротами (MUGA) или фракционное укорочение (FS) ≥ 25% (Tissot et al., 2018) по данным ECHO, в течение 14 дней до включения (при отсутствии приема препаратов для сердечно-сосудистой деятельности). Если обычной практикой в ​​учреждении является предоставление результата ФВЛЖ в виде диапазона значений, то для определения результата будет использоваться верхнее значение диапазона.

   ii. QTc (по формуле Фридериции) < 470 мс по данным электрокардиограммы (ЭКГ) в течение 14 дней до включения в исследование (при отсутствии приема лекарств для сердечной функции).

   д) Адекватная функция центральной нервной системы (ЦНС), определяемая как: i. Пациенты с судорогами должны быть стабильными и не иметь значительного увеличения частоты припадков в течение 14 дней до включения в исследование.

   ii. Пациенты с неврологическими нарушениями должны иметь стабильные нарушения в течение как минимум 14 дней до включения в исследование.

   iii. Пациенты, получающие стероиды по поводу симптомов, связанных с опухолью, должны принимать стабильную дозу (например, без начальной/нагрузочной дозы, без увеличения или уменьшения) в течение 14 дней до включения в исследование.

8. Специальное исследование

   1. Базовая офтальмологическая оценка в течение 28 дней с момента включения в исследование.
   2. МРТ-оценка в течение 28 дней с момента регистрации на участие в исследовании. МРТ, выполненная по клиническим показаниям, но в рамках окна для исследования, может быть разрешена в качестве исходного уровня.
   3. Способность соблюдать режим лечения, лабораторный мониторинг и необходимые посещения клиники на время участия в исследовании.
   4. Готовность пациентов мужского и женского пола с репродуктивным потенциалом использовать двойные эффективные методы контроля над рождаемостью, определяемые как один, используемый пациентом, а другой - его/ее партнером, на протяжении лечения и в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Эффективные методы контроля над рождаемостью описаны в Приложении H.
   5. Возможность глотания таблеток или жидкости или доступ к желудку через носовой или желудочный зонд.
   6. Пациент может начать лечение в течение 14 рабочих дней после скрининга.
   7. Родитель/опекун пациента-ребенка или подростка имеет возможность понять, согласиться и подписать МКФ исследования и применимую педиатрическую форму согласия до начала любых процедур, связанных с протоколом; пациент имеет возможность дать согласие, если применимо, во время согласия родителей/опекунов.

Критерий исключения:

• Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, должны быть исключены из участия в исследовании:

  1. Опухоль пациента имеет дополнительные ранее известные активирующие молекулярные изменения, помимо BRAF или CRAF.
  2. Известный или предполагаемый диагноз нейрофиброматоза типа 1 (НФ-1) посредством генетического тестирования или текущих диагностических клинических критериев.
  3. Любое серьезное заболевание в анамнезе, кроме диагноза LGG, которое может помешать безопасному участию в протоколе.
  4. Пациент с историей или текущими признаками центральной серозной ретинопатии (ЦСР), окклюзии вен сетчатки (ОВО) или офтальмопатии, присутствующей на исходном уровне, который будет считаться фактором риска ЦСР или РВО. Офтальмологические данные, вторичные по отношению к давней глиоме зрительных путей (такие как потеря зрения, бледность зрительного нерва или косоглазие), НЕ будут считаться значительными отклонениями для целей данного исследования.
  5. Крупное хирургическое вмешательство в течение 14 дней (2 недель) до включения в исследование (не включает центральный венозный доступ, фенестрацию или дренирование кисты, а также установку или ревизию вентрикулоперитонеального шунта).
  6. Клинически значимое активное сердечно-сосудистое заболевание, или инфаркт миокарда в анамнезе, или тромбоз глубоких вен/легочная эмболия в течение 6 месяцев до включения в исследование, продолжающаяся кардиомиопатия или текущий удлиненный интервал QT, скорректированный на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF), интервал > 470 мс на основе среднее трехкратное ЭКГ.
  7. Сопутствующий прием препаратов, являющихся сильными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, в течение 14 дней до начала терапии. Сопутствующий прием препаратов, являющихся субстратами BCRP, с узким терапевтическим индексом в течение 14 дней до начала терапии.
  8. Текущее участие в любом другом исследовании экспериментального лечения. Разрешается участие в одновременном обсервационном исследовании или исследовании биопроб.
  9. Активная системная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция.
  10. Тошнота и рвота ≥ Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака (NCI) 5,0 Степень 2 (для тех, кто не контролируется поддерживающей терапией), мальабсорбция, требующая приема добавок, или значительная резекция кишечника или желудка, которая может препятствовать адекватному всасыванию товорафениба.
  11. У пациента CTCAE v5.0 степени 3, повышение креатинфосфокиназы (КФК) (> 5 × ВГН - 10 × ВГН).
  12. Пациенты с неврологической нестабильностью, несмотря на адекватное лечение (например, неконтролируемые судороги).
  13. Беременность или лактация.
  14. Реакция на лекарства в анамнезе с синдромом эозинофилии и системных симптомов (DRESS) или синдромом Стивенса Джонсона (SJS). Пациенты с гиперчувствительностью к исследуемому лекарственному средству или к любому лекарственному средству сходной химической структуры или к любому другому вспомогательному веществу, присутствующему в фармацевтической форме исследуемого лекарственного средства.
  15. Другие неуточненные причины, которые, по мнению исследователя, делают пациента непригодным для включения в исследование.