Studio pilota su vinblastina e tovorafenib in pazienti pediatrici con gliomi di basso grado alterati con RAF ricorrente/progressivo (VICTORY)

Criterio di inclusione:

1. Età

   a) I pazienti devono avere un'età inferiore o uguale a 25 anni al momento dell'arruolamento.

2. Gruppo di studio

   a) LGG progressivo/ricorrente (non NF1) con alterazione BRAF o CRAF documentata identificata mediante analisi molecolari eseguite di routine presso CLIA o altri laboratori certificati simili.

3. Diagnosi

   1. Tutti i pazienti devono avere conferma patologica di glioma a basso grado con alterazione BRAF o CRAF.
   2. Il paziente deve avere LGG progressivo o ricorrente.
   3. Deve avere almeno 1 lesione misurabile, come definito dai criteri RANO-LGG.
   4. Le istologie ammissibili includeranno tutti i tumori considerati glioma di basso grado o astrocitoma di basso grado (grado I e II dell'OMS) dalla classificazione OMS dei tumori del sistema nervoso centrale - 5a edizione rivista, ad eccezione dell'astrocitoma subependimale a cellule giganti.

4. Terapia precedente

   1. Deve aver ricevuto almeno 1 linea di terapia sistemica in precedenza (almeno un alcaloide della vinca e/o carboplatino come agente singolo e/o un inibitore di MEK o BRAF) e avere evidenza documentata di progressione radiografica.
   2. I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti (≤ Grado I) di tutta la precedente chemioterapia antitumorale e devono essere stati sottoposti ai successivi periodi di washout, a seconda dei casi.

   io. Chemioterapia mielosoppressiva: almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva (42 giorni se precedente nitrosourea) ii. Radioterapia (XRT): la radioterapia sulle lesioni misurabili deve essere completata almeno 6 mesi prima della somministrazione della terapia di combinazione. Sono eleggibili i pazienti che hanno documentato una progressione radiografica a meno di 6 mesi dalla radioterapia in 1 o più lesioni misurabili. Almeno 2 settimane dopo l'ultima frazione di dose di XRT sulla lesione non bersaglio.

   iii. Agente sperimentale o qualsiasi altra terapia antitumorale non definita sopra: almeno quattro settimane prima dell'inizio previsto della terapia di combinazione, o cinque emivite, a seconda di quale sia la più breve.

   iv. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti acuti di qualsiasi intervento chirurgico precedente. v. Le tossicità croniche derivanti da una precedente terapia antitumorale devono essere stabili secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0 Grado ≤ 2, ad eccezione della retinopatia in corso che deve essere ≤ Grado 1.

5. Livello di performance

   a) Punteggio di prestazione Karnofsky (quelli di età pari o superiore a 16 anni) o Lansky (quelli di età inferiore a 16 anni) di almeno 50. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi, ma che sono in grado di sedersi su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.

6. Campione di tessuto tumorale Conferma della disponibilità di un campione di tessuto tumorale d'archivio. Se non è disponibile un campione di tessuto tumorale d'archivio, è necessario eseguire una nuova biopsia al basale. La presentazione del tessuto tumorale e di un campione di sangue è obbligatoria e deve essere presentata entro 14 giorni dall'arruolamento nello studio e prima dell'inizio del trattamento. La biopsia può essere effettuata alla diagnosi iniziale o alla recidiva.

7. Funzione dell'organo

   a) Adeguata funzione del midollo osseo definita come: i. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1000/mm3 ii. Conta piastrinica (non supportata) ≥ 100 x 109/L (trasfusioni consentite secondo le linee guida istituzionali; ultima trasfusione > 2 settimane prima dell'arruolamento) iii. Emoglobina (non supportata) ≥ 10,0 g/dL (trasfusioni consentite secondo le linee guida istituzionali; ultima trasfusione > 4 settimane prima dell'arruolamento) iv. Fattori di crescita ematopoietici: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita ad azione prolungata (ad esempio Neulasta®) o 7 giorni per un fattore di crescita ad azione breve.

   b) Adeguata funzionalità epatica e renale definita come: i. Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età (i pazienti con malattia di Gilbert documentata possono essere arruolati con l'approvazione dello sponsor e bilirubina totale ≤ 2 x ULN) ii. Transaminasi sierica glutammico-piruvica (SGPT)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN iii. Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/aspartato transaminasi (AST) ≤ 2,5 x ULN iv. Creatinina sierica entro limiti normali o velocità di filtrazione glomerulare stimata

   ≥ 60ml/min/1,73 m2 in base alla pratica istituzionale locale per la determinazione. c) Test di funzionalità tiroidea entro il range normale istituzionale. Sono idonei i pazienti che ricevono una dose stabile di terapia sostitutiva tiroidea per un minimo di 3 settimane prima di iniziare la terapia.

   d) Funzione cardiaca adeguata definita come: i. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% misurata mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA), o accorciamento frazionario (FS) ≥ 25% (Tissot et al., 2018) misurata mediante ECHO, entro 14 giorni prima dell'arruolamento (senza ricevere farmaci per la funzione cardiaca). Se la pratica normale presso l'istituto prevede di fornire il risultato della LVEF come un intervallo di valori, per determinare il risultato verrà utilizzato il valore superiore dell'intervallo.

   ii. QTc (secondo la formula di Fridericia) < 470 ms misurato dall'elettrocardiogramma (ECG) entro 14 giorni prima dell'arruolamento (senza ricevere farmaci per la funzione cardiaca).

   e) Adeguata funzione del sistema nervoso centrale (SNC) definita come: i. I pazienti con convulsioni dovevano essere stabili e non aver manifestato un aumento significativo della frequenza delle convulsioni nei 14 giorni precedenti l'arruolamento.

   ii. I pazienti con deficit neurologici devono avere deficit stabili per un minimo di 14 giorni prima dell'arruolamento.

   iii. I pazienti che ricevono steroidi per i sintomi associati al tumore devono assumere una dose stabile (ad esempio, nessuna dose iniziale/di carico, nessun aumento o diminuzione) per 14 giorni prima dell'arruolamento.

8. Studio specifico

   1. Valutazione oftalmologica di base entro 28 giorni dall'iscrizione allo studio.
   2. Valutazione MRI entro 28 giorni dall'iscrizione allo studio. La risonanza magnetica eseguita per indicazione clinica ma all'interno della finestra di studio sarebbe consentita come riferimento.
   3. Capacità di rispettare il trattamento, il monitoraggio di laboratorio e le visite cliniche richieste per tutta la durata della partecipazione allo studio.
   4. Disponibilità dei pazienti di sesso maschile e femminile con potenziale riproduttivo a utilizzare metodi contraccettivi doppiamente efficaci, definiti come uno utilizzato dal paziente e un altro dal suo partner, per la durata del trattamento e per 180 giorni successivi all'ultima dose del farmaco in studio. Metodi anticoncezionali efficaci sono descritti nell’Appendice H.
   5. Capacità di deglutire compresse o liquidi o accesso gastrico tramite un tubo nasale o gastrico.
   6. Il paziente può iniziare il trattamento entro 14 giorni lavorativi dallo screening.
   7. Il genitore/tutore del paziente bambino o adolescente ha la capacità di comprendere, accettare e firmare l'ICF dello studio e il modulo di consenso pediatrico applicabile prima dell'inizio di qualsiasi procedura relativa al protocollo; il paziente ha la capacità di dare il proprio consenso, a seconda dei casi, al momento del consenso dei genitori/tutori.

Criteri di esclusione:

• I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri devono essere esclusi dalla partecipazione allo studio:

  1. Il tumore del paziente presenta ulteriori alterazioni molecolari attivanti precedentemente note, diverse da BRAF o CRAF.
  2. Diagnosi nota o sospetta di neurofibromatosi di tipo 1 (NF-1) tramite test genetici o attuali criteri clinici diagnostici.
  3. Storia di qualsiasi malattia grave, diversa dalla diagnosi di LGG, che potrebbe interferire con la partecipazione sicura al protocollo.
  4. Pazienti con anamnesi o evidenza attuale di retinopatia sierosa centrale (CSR), occlusione della vena retinica (RVO) o oftalmopatia presente al basale che sarebbe considerato un fattore di rischio per CSR o RVO. I risultati oftalmologici secondari al glioma della via ottica di lunga durata (come perdita della vista, pallore del nervo ottico o strabismo) NON saranno considerati un'anomalia significativa ai fini di questo studio.
  5. Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni (2 settimane) prima dell'arruolamento (non include accesso venoso centrale, fenestrazione di cisti o drenaggio di cisti o posizionamento o revisione di shunt ventricoloperitoneale).
  6. Malattia cardiovascolare attiva clinicamente significativa o storia di infarto miocardico o trombosi venosa profonda/embolia polmonare nei 6 mesi precedenti l'arruolamento, cardiomiopatia in corso o attuale intervallo QT prolungato corretto per la frequenza cardiaca mediante intervallo QTcF > 470 ms basato sulla formula di Fridericia media ECG triplicata.
  7. Farmaci concomitanti che sono forti inibitori o induttori del CYP2C8 o CYP3A4 entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia. Farmaci concomitanti che sono substrati della BCRP con un indice terapeutico ristretto entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia
  8. Attuale iscrizione a qualsiasi altro studio terapeutico sperimentale. È consentita la partecipazione a uno studio osservazionale o di biocampionamento simultaneo.
  9. Infezione sistemica batterica, virale o fungina attiva.
  10. Nausea e vomito ≥ Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) 5,0 Grado 2 (per i pazienti non controllati da terapia di supporto), malassorbimento che richiede integrazione o resezione significativa dell'intestino o dello stomaco che precluderebbe un adeguato assorbimento di tovorafenib.
  11. Il paziente presenta un aumento della creatinfosfochinasi (CPK) di grado 3 CTCAE v5.0 (> 5 × ULN - 10 × ULN).
  12. Pazienti che sono neurologicamente instabili nonostante un trattamento adeguato (ad esempio, convulsioni incontrollate).
  13. Gravidanza o allattamento.
  14. Anamnesi di reazione al farmaco con sindrome da eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) o sindrome di Stevens Johnson (SJS). Pazienti con ipersensibilità al medicinale sperimentale o a qualsiasi farmaco con struttura chimica simile o a qualsiasi altro eccipiente presente nella forma farmaceutica del medicinale sperimentale.
  15. Altri motivi non specificati che, a giudizio dello sperimentatore, rendono il paziente non idoneo all'arruolamento.