Pilotundersøgelse af vinblastin og tovorafenib hos pædiatriske patienter med tilbagevendende/progressiv RAF ændrede lavgradige gliomer (VICTORY)

Inklusionskriterier:

1. Alder

   a) Patienter skal være under eller lig med 25 år på indskrivningstidspunktet.

2. Studiegruppe

   a) Progressiv/tilbagevendende LGG (ikke-NF1) med dokumenteret BRAF- eller CRAF-ændring som identificeret gennem molekylære assays som rutinemæssigt udført på CLIA eller andre lignende certificerede laboratorier.

3. Diagnose

   1. Alle patienter skal have patologisk bekræftelse af lavgradigt gliom med BRAF- eller CRAF-ændring.
   2. Patienten skal have progressiv eller tilbagevendende LGG.
   3. Skal have mindst 1 målbar læsion, som defineret af RANO-LGG kriterier.
   4. Kvalificerede histologier vil omfatte alle tumorer, der betragtes som lavgradigt gliom eller lavgradigt astrocytom (WHO grad I og II) efter WHO-klassificering af tumorer i centralnervesystemet -5. udgave revideret med undtagelse af subependymalt kæmpecelleastrocytom.

4. Forudgående terapi

   1. Skal have modtaget mindst 1 linje af systemisk terapi før (mindst et vinca-alkaloid og/eller enkeltstof carboplatin og/eller en MEK- eller BRAF-hæmmer) og have dokumenteret bevis for radiografisk progression.
   2. Patienterne skal være fuldt ud restitueret efter de akutte toksiske virkninger (≤ Grad I) af al tidligere kemoterapi mod kræft og have gennemgået følgende udvaskningsperioder, alt efter hvad der er relevant.

   jeg. Myelosuppressiv kemoterapi: Mindst 21 dage efter den sidste dosis myelosuppressiv kemoterapi (42 dage hvis tidligere nitrosourea) ii. Strålebehandling (XRT): Strålebehandling af den eller de målbare læsioner skal afsluttes mindst 6 måneder før administration af kombinationsbehandling. Patienter, der har dokumenteret radiografisk progression mindre end 6 måneder efter strålebehandling i 1 eller flere målbare læsioner, er kvalificerede. Mindst 2 uger efter den sidste dosis af XRT til ikke-mållæsionen.

   iii. Undersøgelsesmiddel eller enhver anden anticancerterapi, der ikke er defineret ovenfor: Mindst fire uger før planlagt start af kombinationsbehandling eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortest.

   iv. Patienter skal være kommet sig over akutte virkninger af enhver tidligere operation. v. Kronisk toksicitet fra tidligere anticancerterapi skal være stabil i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 Grade ≤ 2, undtagen igangværende retinopati, som skal være ≤ Grad 1.

5. Præstationsniveau

   a) Karnofsky (de 16 år og ældre) eller Lansky (de yngre end 16 år) præstationsscore på mindst 50. Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som er i stand til at sidde i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore.

6. Tumorvævsprøve Bekræftelse af, at en arkival tumorvævsprøve er tilgængelig. Hvis en arkivtumorvævsprøve ikke er tilgængelig, bør der udføres en frisk biopsi ved baseline. Indsendelse af tumorvæv og en blodprøve er obligatorisk og skal indsendes inden for 14 dage fra tilmelding til undersøgelsen og før påbegyndelse af behandling. Biopsi kan være enten ved indledende diagnose eller gentagelse.

7. Organ funktion

   a) Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som: i. Absolut neutrofiltal ≥ 1000/mm3 ii. Trombocyttal (ikke understøttet) ≥ 100 x 109/L (transfusioner tilladt i henhold til institutionelle retningslinjer; sidste transfusion > 2 uger før tilmelding) iii. Hæmoglobin (ikke-understøttet) ≥ 10,0 g/dL (transfusioner tilladt i henhold til institutionelle retningslinjer; sidste transfusion > 4 uger før tilmelding) iv. Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Mindst 14 dage efter sidste dosis af en langtidsvirkende vækstfaktor (f.eks. Neulasta®) eller 7 dage for korttidsvirkende vækstfaktor.

   b) Tilstrækkelig lever- og nyrefunktion defineret som: i. Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder (patienter med dokumenteret Gilberts sygdom kan tilmeldes med sponsorgodkendelse og total bilirubin ≤ 2 x ULN) ii. Serum glutaminsyre-pyrodruevintransaminase (SGPT)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN iii. Serum glutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT)/aspartattransaminase (AST) ≤ 2,5 x ULN iv. Serumkreatinin inden for normale grænser eller estimeret glomerulær filtrationshastighed

   ≥ 60 ml/min/1,73 m2 baseret på lokal institutionel praksis til fastsættelse. c) Test af skjoldbruskkirtelfunktioner inden for institutionelle normalområder. Patienter i en stabil dosis af thyreoideasubstitutionsbehandling i mindst 3 uger før påbegyndelse af behandlingen er berettigede.

   d) Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som: i. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på ≥ 50 % målt ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA) scanning, eller fraktioneret forkortelse (FS) ≥ 25 % (Tissot et al., 2018) målt ved ECHO, inden for 14 dage før tilmelding (mens du ikke får medicin mod hjertefunktionen). Hvis normal praksis på institutionen er at angive LVEF-resultatet som en række værdier, vil den øvre værdi af området blive brugt til at bestemme resultatet.

   ii. QTc (efter Fridericias formel) < 470 ms målt ved elektrokardiogram (EKG) inden for 14 dage før tilmelding (mens man ikke får medicin til hjertefunktion).

   e) Tilstrækkelig centralnervesystem (CNS) funktion defineret som: i. Patienter med anfald bør være stabile og ikke have oplevet en signifikant stigning i anfaldshyppighed inden for 14 dage før indskrivning.

   ii. Patienter med neurologiske mangler bør have underskud, der er stabile i minimum 14 dage før indskrivning.

   iii. Patienter, der får steroider for tumorassocierede symptomer, skal have en stabil dosis (f.eks. ingen initial-/belastningsdosis, ingen stigning eller reduktion) i 14 dage før indskrivning.

8. Studiespecifikt

   1. Baseline oftalmologisk vurdering inden for 28 dage efter tilmelding til studiet.
   2. MR-vurdering inden for 28 dage efter tilmelding til studiet. MR udført til klinisk indikation, men inden for undersøgelsesvinduet, ville være tilladt som baseline.
   3. Evne til at overholde behandling, laboratorieovervågning og påkrævede klinikbesøg i løbet af undersøgelsesdeltagelsen.
   4. Mandlige og kvindelige patienters reproduktionspotentiale vilje til at bruge dobbelt effektive præventionsmetoder, defineret som én, der anvendes af patienten og en anden af ​​hans/hendes partner, i hele behandlingens varighed og i 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Effektive præventionsmetoder er beskrevet i bilag H.
   5. Evne til at sluge tabletter eller væske, eller maveadgang via en næse- eller mavesonde.
   6. Patienten kan påbegynde behandlingen inden for 14 arbejdsdage efter screening.
   7. Forælder/værge til barn eller ung patient har evnen til at forstå, acceptere og underskrive undersøgelsens ICF og den gældende pædiatriske samtykkeformular før påbegyndelse af protokolrelaterede procedurer; patienten har mulighed for at give samtykke, alt efter hvad der er relevant, på tidspunktet for forældres/værges samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, skal udelukkes fra undersøgelsesdeltagelse:

  1. Patientens tumor har yderligere tidligere kendte aktiverende molekylære ændringer, bortset fra BRAF eller CRAF.
  2. Kendt eller mistænkt diagnose af neurofibromatose Type 1 (NF-1) via genetisk testning eller aktuelle diagnostiske kliniske kriterier.
  3. Anamnese med enhver større sygdom, bortset fra diagnosen LGG, der kan forstyrre sikker protokoldeltagelse.
  4. Patient med en anamnese eller aktuelle tegn på central serøs retinopati (CSR), retinal veneokklusion (RVO) eller oftalmopati til stede ved baseline, som ville blive betragtet som en risikofaktor for CSR eller RVO. Oftalmologiske fund sekundære til langvarig optisk pathway gliom (såsom synstab, synsnervebleghed eller strabismus) vil IKKE blive betragtet som en signifikant abnormitet i denne undersøgelses formål.
  5. Større operation inden for 14 dage (2 uger) før tilmelding (omfatter ikke central venøs adgang, cystefenestration eller cystedrænage eller ventrikuloperitoneal shuntplacering eller revision).
  6. Klinisk signifikant aktiv kardiovaskulær sygdom eller historie med myokardieinfarkt eller dyb venetrombose/lungeemboli inden for 6 måneder før indskrivning, igangværende kardiomyopati eller nuværende forlænget QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved Fridericias formel (QTcF) interval > 470 ms baseret på tredobbelt EKG-gennemsnit.
  7. Samtidig medicin, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP2C8 eller CYP3A4 inden for 14 dage før påbegyndelse af behandlingen. Samtidig medicin, der er substrater for BCRP med et snævert terapeutisk indeks inden for 14 dage før påbegyndelse af behandlingen
  8. Aktuel tilmelding til enhver anden undersøgelsesbehandlingsundersøgelse. Deltagelse i en samtidig observations- eller bio-sampling undersøgelse er tilladt.
  9. Aktiv systemisk bakteriel, viral eller svampeinfektion.
  10. Kvalme og opkastning ≥ National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 Grade 2 (for dem, der ikke kontrolleres af støttende behandling), malabsorption, der kræver tilskud, eller betydelig tarm- eller maveresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af tovorafenib.
  11. Patienten har CTCAE v5.0 Grad 3, kreatinfosfokinase (CPK) forhøjelse (> 5 × ULN - 10 × ULN).
  12. Patienter, der er neurologisk ustabile på trods af tilstrækkelig behandling (f.eks. ukontrollerede anfald).
  13. Graviditet eller amning.
  14. Anamnese med lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) syndrom eller Stevens Johnsons syndrom (SJS). Patienter med overfølsomhed over for forsøgslægemidlet eller over for ethvert lægemiddel med lignende kemisk struktur eller over for ethvert andet hjælpestof til stede i forsøgslægemidlets farmaceutiske form.
  15. Andre uspecificerede årsager, der efter undersøgerens vurdering gør patienten uegnet til indskrivning.