Pilotstudie av vinblastin og tovorafenib hos pediatriske pasienter med tilbakevendende/progressiv RAF endret lavgradig gliom (VICTORY)

Inklusjonskriterier:

1. Alder

   a) Pasienter må være yngre enn eller lik 25 år på registreringstidspunktet.

2. Studie gruppe

   a) Progressiv/tilbakevendende LGG (ikke-NF1) med dokumentert BRAF- eller CRAF-endring identifisert gjennom molekylære analyser som rutinemessig utført ved CLIA eller andre lignende sertifiserte laboratorier.

3. Diagnose

   1. Alle pasienter må ha patologisk bekreftelse på lavgradig gliom med BRAF- eller CRAF-endring.
   2. Pasienten må ha progressiv eller tilbakevendende LGG.
   3. Må ha minst 1 målbar lesjon, som definert av RANO-LGG kriterier.
   4. Kvalifiserte histologier vil inkludere alle svulster som anses som lavgradig gliom eller lavgradig astrocytom (WHO grad I og II) etter WHO-klassifisering av svulster i sentralnervesystemet -5. utgave revidert med unntak av subependymalt gigantcelleastrocytom.

4. Tidligere terapi

   1. Må ha mottatt minst 1 linje med systemisk terapi tidligere (minst et vinca-alkaloid og/eller enkeltmiddel karboplatin og/eller en MEK- eller BRAF-hemmer) og ha dokumentert bevis på radiografisk progresjon.
   2. Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene (≤ grad I) av all tidligere kreftkjemoterapi og ha gjennomgått følgende utvaskingsperioder, som aktuelt.

   Jeg. Myelosuppressiv kjemoterapi: Minst 21 dager etter siste dose myelosuppressiv kjemoterapi (42 dager hvis tidligere nitrosourea) ii. Strålebehandling (XRT): Strålebehandling til den/de målbare lesjonen(e) må fullføres minst 6 måneder før administrasjon av kombinasjonsbehandling. Pasienter som har dokumentert radiografisk progresjon mindre enn 6 måneder fra strålebehandling i 1 eller flere målbare lesjoner er kvalifisert. Minst 2 uker etter siste dosefraksjon av XRT til ikke-mållesjonen.

   iii. Utredningsmiddel eller annen kreftbehandling som ikke er definert ovenfor: Minst fire uker før planlagt start av kombinasjonsbehandling, eller fem halveringstider, avhengig av hva som er kortest.

   iv. Pasienter må ha kommet seg etter akutte effekter av tidligere operasjoner. v. Kronisk toksisitet fra tidligere kreftbehandling må være stabil i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0 Grad ≤ 2, bortsett fra pågående retinopati som må være ≤ Grad 1.

5. Ytelsesnivå

   a) Karnofsky (de 16 år og eldre) eller Lansky (de som er yngre enn 16 år) prestasjonsscore på minst 50. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som er i stand til å sitte i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.

6. Tumorvevsprøve Bekreftelse på at en arkivert tumorvevsprøve er tilgjengelig. Hvis en arkivert tumorvevsprøve ikke er tilgjengelig, bør en ny biopsi utføres ved baseline. Innlevering av svulstvev og en blodprøve er obligatorisk og må sendes inn innen 14 dager fra påmelding til studien og før behandlingsstart. Biopsi kan være enten ved første diagnose eller tilbakefall.

7. Organfunksjon

   a) Tilstrekkelig benmargsfunksjon definert som: i. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1000/mm3 ii. Blodplateantall (ikke støttet) ≥ 100 x 109/L (transfusjoner tillatt i henhold til institusjonelle retningslinjer; siste transfusjon > 2 uker før innmelding) iii. Hemoglobin (ikke støttet) ≥ 10,0 g/dL (transfusjoner tillatt i henhold til institusjonelle retningslinjer; siste transfusjon > 4 uker før registrering) iv. Hematopoietiske vekstfaktorer: Minst 14 dager etter siste dose av en langtidsvirkende vekstfaktor (f.eks. Neulasta®) eller 7 dager for korttidsvirkende vekstfaktor.

   b) Tilstrekkelig lever- og nyrefunksjon definert som: i. Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder (pasienter med dokumentert Gilberts sykdom kan bli registrert med sponsorgodkjenning og total bilirubin ≤ 2 x ULN) ii. Serum glutaminsyre-pyrodruesyretransaminase (SGPT)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN iii. Serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT)/aspartattransaminase (AST) ≤ 2,5 x ULN iv. Serumkreatinin innenfor normale grenser eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet

   ≥ 60 ml/min/1,73 m2 basert på lokal institusjonspraksis for fastsettelse. c) Skjoldbruskfunksjonstester innenfor institusjonelt normalområde. Pasienter på en stabil dose skjoldbruskkjertelerstatningsterapi i minimum 3 uker før behandlingsstart er kvalifisert.

   d) Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som: i. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på ≥ 50 % målt ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA) skanning, eller fraksjonell forkortelse (FS) ≥ 25 % (Tissot et al., 2018) målt ved ECHO, innen 14 dager før påmelding (uten å motta medisiner for hjertefunksjon). Dersom normal praksis ved institusjonen er å gi LVEF-resultatet som et verdiområde, vil den øvre verdien av området brukes til å bestemme resultatet.

   ii. QTc (etter Fridericias formel) < 470 ms målt med elektrokardiogram (EKG) innen 14 dager før påmelding (uten at du får medisiner for hjertefunksjon).

   e) Tilstrekkelig funksjon i sentralnervesystemet (CNS) definert som: i. Pasienter med anfall bør være stabile og ikke ha opplevd en signifikant økning i anfallsfrekvens innen 14 dager før innmelding.

   ii. Pasienter med nevrologiske mangler bør ha underskudd som er stabile i minimum 14 dager før innskrivning.

   iii. Pasienter som får steroider for tumorassosierte symptomer må ha en stabil dose (f.eks. ingen start-/belastningsdose, ingen økning eller reduksjon) i 14 dager før registrering.

8. Studiespesifikk

   1. Baseline oftalmologisk vurdering innen 28 dager etter studieregistrering.
   2. MR-vurdering innen 28 dager etter studieopptak. MR utført for klinisk indikasjon, men innenfor vinduet for studie, vil være tillatt som baseline.
   3. Evne til å overholde behandling, laboratorieovervåking og nødvendige klinikkbesøk under varigheten av studiedeltakelsen.
   4. Vilje hos mannlige og kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial til å bruke doble effektive prevensjonsmetoder, definert som en som brukes av pasienten og en annen av hans/hennes partner, under behandlingens varighet og i 180 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Effektive prevensjonsmetoder er beskrevet i vedlegg H.
   5. Evne til å svelge tabletter eller væske, eller gastrisk tilgang via en nese- eller magesonde.
   6. Pasienten kan starte behandling innen 14 virkedager etter screening.
   7. Foreldre/foresatte til en barn- eller ungdomspasient har evnen til å forstå, godta og signere studiens ICF og gjeldende pediatriske samtykkeskjema før oppstart av protokollrelaterte prosedyrer; Pasienten har muligheten til å gi samtykke, etter behov, på tidspunktet for samtykke fra foreldre/foresatte.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier skal ekskluderes fra studiedeltakelse:

  1. Pasientens svulst har flere tidligere kjente aktiverende molekylære endringer, bortsett fra BRAF eller CRAF.
  2. Kjent eller mistenkt diagnose av nevrofibromatose type 1 (NF-1) via genetisk testing eller gjeldende diagnostiske kliniske kriterier.
  3. Historie om enhver større sykdom, bortsett fra diagnosen LGG, som kan forstyrre sikker protokolldeltakelse.
  4. Pasient med en anamnese eller nåværende bevis på sentral serøs retinopati (CSR), retinal veneokklusjon (RVO) eller oftalmopati tilstede ved baseline, som vil bli ansett som en risikofaktor for CSR eller RVO. Oftalmologiske funn sekundært til langvarig optisk veigliom (som synstap, blekhet i synsnerven eller strabismus) vil IKKE anses som en signifikant abnormitet i denne studiens formål.
  5. Større operasjon innen 14 dager (2 uker) før påmelding (inkluderer ikke sentral venøs tilgang, cystefenestration eller cystedrenasje, eller plassering eller revisjon av ventrikuloperitoneal shunt).
  6. Klinisk signifikant aktiv kardiovaskulær sykdom, eller historie med hjerteinfarkt, eller dyp venetrombose/lungeemboli innen 6 måneder før innmelding, pågående kardiomyopati, eller nåværende forlenget QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved Fridericias formel (QTcF) intervall > 470 ms basert på tredobbelt EKG-gjennomsnitt.
  7. Samtidig medisinering som er sterke hemmere eller indusere av CYP2C8 eller CYP3A4 innen 14 dager før behandlingsstart. Samtidig medisinering som er substrat for BCRP med en smal terapeutisk indeks innen 14 dager før behandlingsstart
  8. Nåværende påmelding i enhver annen undersøkelsesbehandlingsstudie. Det er tillatt å delta i en samtidig observasjons- eller bioprøvetaking.
  9. Aktiv systemisk bakteriell, viral eller soppinfeksjon.
  10. Kvalme og oppkast ≥ National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 Grad 2 (for de som ikke kontrolleres av støttebehandling), malabsorpsjon som krever tilskudd, eller betydelig tarm- eller magereseksjon som vil utelukke tilstrekkelig absorpsjon av tovorafenib.
  11. Pasienten har CTCAE v5.0 grad 3, kreatinfosfokinase (CPK) forhøyelse (> 5 × ULN - 10 × ULN).
  12. Pasienter som er nevrologisk ustabile til tross for adekvat behandling (f.eks. ukontrollerte anfall).
  13. Graviditet eller amming.
  14. Anamnese med legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) syndrom eller Stevens Johnsons syndrom (SJS). Pasienter med overfølsomhet overfor utprøvingspreparatet eller for et hvilket som helst legemiddel med lignende kjemisk struktur eller for andre hjelpestoffer som finnes i den farmasøytiske formen av testpreparatet.
  15. Andre uspesifiserte årsaker som etter utreders vurdering gjør pasienten uegnet for innskrivning.