Pilottitutkimus vinblastiinista ja tovorafenibistä lapsipotilailla, joilla on uusiutuvia/progressiivisia RAF-muuttuneita matala-asteisia glioomia (VICTORY)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä

   a) Potilaiden on oltava alle 25-vuotiaita ilmoittautumishetkellä.

2. Opiskeluryhmä

   a) Progressiivinen/toistuva LGG (ei-NF1), jossa on dokumentoitu BRAF- tai CRAF-muutos, joka on tunnistettu CLIA:ssa tai muissa vastaavissa sertifioiduissa laboratorioissa rutiininomaisesti suoritetuilla molekyylimäärityksillä.

3. Diagnoosi

   1. Kaikilla potilailla on oltava patologinen vahvistus matala-asteisesta glioomasta, jossa on BRAF- tai CRAF-muutos.
   2. Potilaalla on oltava progressiivinen tai toistuva LGG.
   3. On oltava vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RANO-LGG-kriteerien mukaisesti.
   4. Tukikelpoiset histologiat sisältävät kaikki kasvaimet, joita pidetään matala-asteisena glioomana tai matala-asteisena astrosytoomana (WHO:n aste I ja II) WHO:n keskushermoston kasvainten luokituksen - 5. tarkistetun painoksen mukaan - lukuun ottamatta subependymaalista jättisoluastrosytoomaa.

4. Aikaisempi terapia

   1. Hänen on täytynyt saada vähintään yksi systeeminen hoitosarja ennen (vähintään vinka-alkaloidi ja/tai yksittäinen karboplatiini ja/tai MEK- tai BRAF-inhibiittori) ja hänellä on oltava dokumentoituja todisteita röntgenkuvan etenemisestä.
   2. Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikkien aiempien syövänvastaisen kemoterapian akuuteista toksisista vaikutuksista (≤ aste I) ja heillä on oltava soveltuvin osin seuraavat pesujaksot.

   i. Myelosuppressiivinen kemoterapia: vähintään 21 päivää myelosuppressiivisen kemoterapian viimeisen annoksen jälkeen (42 päivää, jos aikaisempi nitrosourea) ii. Sädehoito (XRT): Mitattavissa olevien leesioiden sädehoito on saatava päätökseen vähintään 6 kuukautta ennen yhdistelmähoidon aloittamista. Potilaat, joilla on dokumentoitu röntgenkuvaus alle 6 kuukauden kuluttua sädehoidosta yhdessä tai useammassa mitattavissa olevassa leesiossa, ovat kelvollisia. Vähintään 2 viikkoa viimeisen XRT-annoksen jälkeen ei-kohdevaurioon.

   iii. Tutkimusaine tai mikä tahansa muu syövän vastainen hoito, jota ei ole määritelty yllä: Vähintään neljä viikkoa ennen suunniteltua yhdistelmähoidon aloittamista tai viisi puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi.

   iv. Potilaiden on oltava toipuneet aiempien leikkausten akuuteista vaikutuksista. v. Aikaisemmasta syöpähoidosta aiheutuneiden kroonisten toksisuuksien on oltava stabiileja haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) version 5.0 mukaisesti, luokka ≤ 2, paitsi jatkuva retinopatia, jonka on oltava ≤ astetta 1.

5. Suorituskykytaso

   a) Karnofskyn (16-vuotiaat ja sitä vanhemmat) tai Lanskyn (alle 16-vuotiaat) suorituskykypisteet vähintään 50. Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään halvauksen vuoksi, mutta pystyvät istumaan pyörätuolissa, katsotaan avohoitoon suorituksen arvioinnissa.

6. Kasvainkudosnäyte Vahvistus siitä, että arkistoitu kasvainkudosnäyte on saatavilla. Jos arkistoitua kasvainkudosnäytettä ei ole saatavilla, uusi biopsia on otettava lähtötilanteessa. Kasvainkudoksen ja verinäytteen toimittaminen on pakollista, ja se on toimitettava 14 päivän kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta ja ennen hoidon aloittamista. Biopsia voi olla joko alkudiagnoosissa tai uusiutuessa.

7. Elinten toiminta

   a) Riittävä luuytimen toiminta määritellään seuraavasti: i. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1000/mm3 ii. Verihiutaleiden määrä (ei tuettua) ≥ 100 x 109/l (siirrot sallittu laitoksen ohjeiden mukaan; viimeinen verensiirto > 2 viikkoa ennen ilmoittautumista) iii. Hemoglobiini (ei tuettua) ≥ 10,0 g/dl (siirrot sallittu laitoksen ohjeiden mukaan; viimeinen verensiirto > 4 viikkoa ennen ilmoittautumista) iv. Hematopoieettiset kasvutekijät: Vähintään 14 päivää pitkävaikutteisen kasvutekijän (esim. Neulasta®) viimeisen annoksen jälkeen tai 7 päivää lyhytvaikutteisen kasvutekijän kohdalla.

   b) Maksan ja munuaisten riittävä toiminta määritellään seuraavasti: i. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan (potilaat, joilla on dokumentoitu Gilbertin tauti, voidaan ottaa mukaan sponsorin hyväksynnällä ja kokonaisbilirubiini ≤ 2 x ULN) ii. Seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi (SGPT)/alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN iii. Seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (SGOT)/aspartaattitransaminaasi (AST) ≤ 2,5 x ULN iv. Seerumin kreatiniini normaalirajoissa tai arvioitu glomerulussuodatusnopeus

   ≥ 60 ml/min/1,73 m2 paikallisen institutionaalisen käytännön perusteella. c) Kilpirauhasen toimintatestit laitoksen normaalin rajoissa. Potilaat, jotka ovat saaneet vakaata annosta kilpirauhaskorvaushoitoa vähintään 3 viikkoa ennen hoidon aloittamista, ovat kelvollisia.

   d) Riittävä sydämen toiminta määritellään seuraavasti: i. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % mitattuna kaikukardiogrammilla (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA) tai fraktiolyhennys (FS) ≥ 25 % (Tissot et al., 2018) ECHO:lla mitattuna, 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista (kun et saa sydämen toimintaan liittyviä lääkkeitä). Jos laitoksen normaali käytäntö on antaa LVEF-tulos arvoalueena, tuloksen määrittämiseen käytetään alueen yläarvoa.

   ii. QTc (Friderician kaavan mukaan) < 470 ms mitattuna EKG:llä 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista (kun ei saa sydämen toimintaan liittyviä lääkkeitä).

   e) Riittävä keskushermoston (CNS) toiminta määritellään seuraavasti: i. Potilaiden, joilla on kouristuskohtauksia, tulee olla vakaat, eikä heidän kohtausten esiintymistiheyteen ole kokenut merkittävää lisääntymistä 14 vuorokauden aikana ennen ilmoittautumista.

   ii. Potilailla, joilla on neurologisia puutteita, tulee olla vakaina vähintään 14 vuorokautta ennen rekisteröintiä.

   iii. Potilaiden, jotka saavat steroideja kasvaimiin liittyviin oireisiin, on oltava vakaalla annoksella (esim. ei aloitus-/latausannosta, ei lisäystä tai vähennystä) 14 päivää ennen tutkimukseen osallistumista.

8. Opintokohtainen

   1. Oftalmologian perusarviointi 28 päivän sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta.
   2. MRI-arviointi 28 päivän sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta. MRI, joka tehdään kliinistä indikaatiota varten, mutta tutkimusikkunan sisällä, olisi sallittu lähtötilanteena.
   3. Kyky noudattaa hoitoa, laboratorioseurantaa ja vaadittuja klinikkakäyntejä tutkimukseen osallistumisen ajan.
   4. Lisääntymiskykyisten mies- ja naispotilaiden halukkuus käyttää kaksinkertaisesti tehokkaita ehkäisymenetelmiä, jotka määritellään potilaan ja hänen kumppaninsa käyttämäksi, hoidon ajan ja 180 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Tehokkaat ehkäisymenetelmät on kuvattu liitteessä H.
   5. Kyky niellä tabletteja tai nestettä tai päästä mahaan nenä- tai mahaletkun kautta.
   6. Potilas voi aloittaa hoidon 14 työpäivän kuluessa seulonnasta.
   7. Lapsen tai nuoren potilaan vanhemmalla/huoltajalla on kyky ymmärtää, hyväksyä ja allekirjoittaa tutkimuksen ICF ja soveltuva lastenlääkärin suostumuslomake ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden aloittamista; potilaalla on soveltuvin osin mahdollisuus antaa suostumus vanhemman/huoltajan suostumuksella.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan tutkimukseen osallistumisen ulkopuolelle:

  1. Potilaan kasvaimessa on muita aiemmin tunnettuja aktivoivia molekyylimuutoksia, jotka ovat muita kuin BRAF tai CRAF.
  2. Tunnettu tai epäilty tyypin 1 neurofibromatoosin (NF-1) diagnoosi geneettisen testauksen tai nykyisten diagnostisten kliinisten kriteerien perusteella.
  3. Anamneesissa mikä tahansa suuri sairaus, LGG-diagnoosia lukuun ottamatta, joka saattaa häiritä turvallista protokollaan osallistumista.
  4. Potilaalla, jolla on anamneesissa tai tällä hetkellä näyttöä sentraalisesta seroosisesta retinopatiasta (CSR), verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai oftalmopatiasta, jota pidettäisiin CSR:n tai RVO:n riskitekijänä. Pitkään jatkuneen optisen polun gliooman (kuten näönmenetys, näköhermon kalpeus tai karsastus) sekundäärisiä oftalmologisia löydöksiä EI pidetä merkittävänä poikkeavuutena tässä tutkimuksessa.
  5. Suuri leikkaus 14 päivän (2 viikon) sisällä ennen ilmoittautumista (ei sisällä keskuslaskimon pääsyä, kystafenestraatiota tai kystan drenaatiota tai ventriculoperitoneaalista shunttia tai tarkistusta).
  6. Kliinisesti merkittävä aktiivinen sydän- ja verisuonisairaus tai sydäninfarkti tai syvä laskimotukos/keuhkoembolia 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista, meneillään oleva kardiomyopatia tai nykyinen pitkittynyt QT-aika, joka on korjattu sykkeellä Friderician kaavan (QTcF) intervallin mukaan > 470 ms kolminkertainen EKG-keskiarvo.
  7. Samanaikaiset lääkkeet, jotka ovat voimakkaita CYP2C8:n tai CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia 14 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista. Samanaikaiset lääkkeet, jotka ovat BCRP:n substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen indeksi 14 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista
  8. Nykyinen ilmoittautuminen mihin tahansa muuhun tutkimukselliseen hoitotutkimukseen. Osallistuminen samanaikaiseen havainnointi- tai bionäytteenottotutkimukseen on sallittu.
  9. Aktiivinen systeeminen bakteeri-, virus- tai sieni-infektio.
  10. Pahoinvointi ja oksentelu ≥ National Cancer Institute (NCI) haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) 5.0, luokka 2 (niille, joita ei ole saatu hallintaan tukihoidolla), imeytymishäiriö, joka vaatii täydennystä tai merkittävä suolen tai mahan resektio, joka estäisi tovorafenibin riittävän imeytymisen.
  11. Potilaalla on CTCAE v5.0, asteen 3 kreatiinifosfokinaasi (CPK) nousu (> 5 × ULN - 10 × ULN).
  12. Potilaat, jotka ovat neurologisesti epävakaita riittävästä hoidosta huolimatta (esim. hallitsemattomat kohtaukset).
  13. Raskaus tai imetys.
  14. Aiempi lääkereaktio, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita (DRESS) tai Stevens Johnsonin oireyhtymää (SJS). Potilaat, jotka ovat yliherkkiä tutkittavalle lääkkeelle tai mille tahansa lääkkeelle, jolla on samanlainen kemiallinen rakenne, tai jollekin muulle tutkittavan lääkkeen farmaseuttisessa muodossa olevalle apuaineelle.
  15. Muut määrittelemättömät syyt, jotka tutkijan näkemyksen mukaan tekevät potilaan sopimattomaksi ilmoittautumiseen.