Estudo piloto de vinblastina e tovorafenibe em pacientes pediátricos com gliomas de baixo grau alterados por RAF recorrente/progressiva (VICTORY)

Critério de inclusão:

1. Idade

   a) Os pacientes devem ter menos ou igual a 25 anos de idade no momento da inscrição.

2. Grupo de Estudos

   a) LGG progressivo/recorrente (não-NF1) com alteração documentada de BRAF ou CRAF, conforme identificado através de ensaios moleculares realizados rotineiramente no CLIA ou outros laboratórios certificados semelhantes.

3. Diagnóstico

   1. Todos os pacientes devem ter confirmação patológica de glioma de baixo grau com alteração BRAF ou CRAF.
   2. O paciente deve ter LGG progressivo ou recorrente.
   3. Deve ter pelo menos 1 lesão mensurável, conforme definido pelos critérios RANO-LGG.
   4. As histologias elegíveis incluirão todos os tumores considerados glioma de baixo grau ou astrocitoma de baixo grau (grau I e II da OMS) pela classificação da OMS de Tumores do Sistema Nervoso Central -5ª edição revisada com exceção do astrocitoma subependimário de células gigantes.

4. Terapia Prévia

   1. Deve ter recebido pelo menos 1 linha de terapia sistêmica antes (pelo menos um alcalóide da vinca e/ou carboplatina como agente único e/ou um inibidor de MEK ou BRAF) e ter evidência documentada de progressão radiográfica.
   2. Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos (≤ Grau I) de todas as quimioterapias anticancerígenas anteriores e ter sido submetidos aos seguintes períodos de eliminação, conforme aplicável.

   eu. Quimioterapia mielossupressora: Pelo menos 21 dias após a última dose de quimioterapia mielossupressora (42 dias se nitrosoureia anterior) ii. Radioterapia (XRT): A radioterapia nas lesões mensuráveis ​​deve ser concluída pelo menos 6 meses antes da administração da terapia combinada. Pacientes que documentaram progressão radiográfica há menos de 6 meses da radioterapia em 1 ou mais lesões mensuráveis ​​são elegíveis. Pelo menos 2 semanas após a última dose de XRT na lesão não alvo.

   iii. Agente investigacional ou qualquer outra terapia anticâncer não definida acima: Pelo menos quatro semanas antes do início planejado da terapia combinada, ou cinco meias-vidas, o que for mais curto.

   4. Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos agudos de qualquer cirurgia anterior. v. As toxicidades crônicas da terapia anticâncer anterior devem ser estáveis ​​de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 5.0 Grau ≤ 2, exceto retinopatia em curso que deve ser ≤ Grau 1.

5. Nível de performance

   a) Pontuação de desempenho de Karnofsky (aqueles com 16 anos ou mais) ou Lansky (aqueles com menos de 16 anos) de pelo menos 50. Pacientes que não conseguem andar por causa da paralisia, mas conseguem sentar-se em cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

6. Amostra de tecido tumoral Confirmação de que uma amostra de tecido tumoral de arquivo está disponível. Se uma amostra de tecido tumoral de arquivo não estiver disponível, uma nova biópsia deve ser realizada no início do estudo. O envio de tecido tumoral e uma amostra de sangue são obrigatórios e devem ser enviados no prazo de 14 dias a partir da inscrição no estudo e antes do início do tratamento. A biópsia pode ocorrer no diagnóstico inicial ou na recorrência.

7. Função do órgão

   a) Função adequada da medula óssea definida como: i. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1000/mm3 ii. Contagem de plaquetas (sem suporte) ≥ 100 x 109/L (transfusões permitidas de acordo com as diretrizes institucionais; última transfusão > 2 semanas antes da inscrição) iii. Hemoglobina (sem suporte) ≥ 10,0 g/dL (transfusões permitidas de acordo com as diretrizes institucionais; última transfusão > 4 semanas antes da inscrição) iv. Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (por exemplo, Neulasta®) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta.

   b) Função hepática e renal adequada definida como: i. Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade (pacientes com doença de Gilbert documentada podem ser inscritos com aprovação do patrocinador e bilirrubina total ≤ 2 x LSN) ii. Transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT)/alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN iii. Transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)/aspartato transaminase (AST) ≤ 2,5 x LSN iv. Creatinina sérica dentro dos limites normais ou taxa de filtração glomerular estimada

   ≥ 60 ml/min/1,73 m2 com base na prática institucional local para determinação. c) Testes de funções tireoidianas dentro da normalidade institucional. Pacientes em dose estável de terapia de reposição da tireoide por um mínimo de 3 semanas antes de iniciar a terapia são elegíveis.

   d) Função cardíaca adequada definida como: i. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% medida por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA), ou encurtamento fracionário (FS) ≥ 25% (Tissot et al., 2018) medido por ECO, dentro de 14 dias antes da inscrição (enquanto não estiver recebendo medicamentos para função cardíaca). Se a prática normal da instituição for fornecer o resultado da FEVE como um intervalo de valores, então o valor superior do intervalo será usado para determinar o resultado.

   ii. QTc (pela fórmula de Fridericia) <470ms medido por eletrocardiograma (ECG) dentro de 14 dias antes da inscrição (enquanto não estiver recebendo medicamentos para função cardíaca).

   e) Função adequada do sistema nervoso central (SNC) definida como: i. Os pacientes com convulsões devem estar estáveis ​​e não ter experimentado um aumento significativo na frequência das convulsões nos 14 dias anteriores à inscrição.

   ii. Pacientes com déficits neurológicos devem ter déficits estáveis ​​por no mínimo 14 dias antes da inscrição.

   iii. Os pacientes que recebem esteróides para sintomas associados ao tumor devem estar em uma dose estável (por exemplo, sem dose inicial/de ataque, sem aumento ou diminuição) por 14 dias antes da inscrição.

8. Específico do estudo

   1. Avaliação oftalmológica inicial dentro de 28 dias após a inscrição no estudo.
   2. Avaliação de ressonância magnética dentro de 28 dias após a inscrição no estudo. A ressonância magnética feita para indicação clínica, mas dentro da janela do estudo, seria permitida como linha de base.
   3. Capacidade de cumprir o tratamento, monitoramento laboratorial e visitas clínicas necessárias durante a participação no estudo.
   4. Disponibilidade de pacientes do sexo masculino e feminino com potencial reprodutivo para usar métodos anticoncepcionais de dupla eficácia, definidos como um usado pelo paciente e outro por seu parceiro, durante o tratamento e por 180 dias após a última dose do medicamento do estudo. Métodos eficazes de controle de natalidade são descritos no Apêndice H.
   5. Capacidade de engolir comprimidos ou líquidos, ou acesso gástrico através de sonda nasal ou gástrica.
   6. O paciente pode iniciar o tratamento em até 14 dias úteis após a triagem.
   7. O pai/responsável do paciente criança ou adolescente tem a capacidade de compreender, concordar e assinar o TCLE do estudo e o formulário de consentimento pediátrico aplicável antes do início de qualquer procedimento relacionado ao protocolo; o paciente tem a capacidade de dar consentimento, conforme aplicável, no momento do consentimento dos pais/responsáveis.

Critério de exclusão:

• Pacientes que atendam a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da participação no estudo:

  1. O tumor do paciente apresenta alterações moleculares ativadoras previamente conhecidas, além de BRAF ou CRAF.
  2. Diagnóstico conhecido ou suspeito de neurofibromatose tipo 1 (NF-1) por meio de testes genéticos ou critérios clínicos diagnósticos atuais.
  3. História de qualquer doença grave, além do diagnóstico de LGG, que possa interferir na participação segura no protocolo.
  4. Paciente com história ou evidência atual de retinopatia serosa central (CSR), oclusão da veia retiniana (RVO) ou oftalmopatia presente no início do estudo que seria considerado um fator de risco para CSR ou RVO. Achados oftalmológicos secundários ao glioma da via óptica de longa data (como perda visual, palidez do nervo óptico ou estrabismo) NÃO serão considerados uma anormalidade significativa para os fins deste estudo.
  5. Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias (2 semanas) antes da inscrição (não inclui acesso venoso central, fenestração ou drenagem de cisto, ou colocação ou revisão de derivação ventriculoperitoneal).
  6. Doença cardiovascular ativa clinicamente significativa ou história de infarto do miocárdio ou trombose venosa profunda/embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à inscrição, cardiomiopatia em curso ou intervalo QT prolongado atual corrigido para frequência cardíaca pela fórmula de Fridericia (QTcF) intervalo > 470 ms com base em média de ECG em triplicado.
  7. Medicamentos concomitantes que são fortes inibidores ou indutores do CYP2C8 ou CYP3A4 nos 14 dias anteriores ao início da terapia. Medicamentos concomitantes que são substratos da BCRP com índice terapêutico estreito dentro de 14 dias antes do início da terapia
  8. Inscrição atual em qualquer outro estudo de tratamento experimental. A participação em um estudo observacional simultâneo ou de bioamostragem é permitida.
  9. Infecção bacteriana, viral ou fúngica sistêmica ativa.
  10. Náuseas e vómitos ≥ Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) do National Cancer Institute (NCI) 5,0 Grau 2 (para aqueles não controlados por cuidados de suporte), má absorção que requer suplementação ou ressecção significativa do intestino ou do estômago que impediria a absorção adequada de tovorafenib.
  11. O paciente tem CTCAE v5.0 Grau 3, elevação da creatina fosfoquinase (CPK) (> 5 × LSN - 10 × LSN).
  12. Pacientes que são neurologicamente instáveis ​​apesar do tratamento adequado (por exemplo,. convulsões não controladas).
  13. Gravidez ou lactação.
  14. História de reação medicamentosa com síndrome de eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) ou síndrome de Stevens Johnsons (SJS). Pacientes com hipersensibilidade ao medicamento experimental ou a qualquer medicamento com estrutura química semelhante ou a qualquer outro excipiente presente na forma farmacêutica do medicamento experimental.
  15. Outros motivos não especificados que, na opinião do investigador, tornam o paciente inadequado para inscrição.