Pilotní studie vinblastinu a tovorafenibu u pediatrických pacientů s recidivujícími/progresivními RAF změněnými gliomy nízkého stupně (VICTORY)

Kritéria pro zařazení:

1. Stáří

   a) Pacienti musí být v době registrace mladší nebo rovni 25 letům.

2. Studijní skupina

   a) Progresivní/rekurentní LGG (non-NF1) s dokumentovanou změnou BRAF nebo CRAF, jak bylo identifikováno pomocí molekulárních testů, které se běžně provádějí v CLIA nebo jiných podobných certifikovaných laboratořích.

3. Diagnóza

   1. Všichni pacienti musí mít patologické potvrzení gliomu nízkého stupně s alterací BRAF nebo CRAF.
   2. Pacient musí mít progresivní nebo recidivující LGG.
   3. Musí mít alespoň 1 měřitelnou lézi, jak je definováno kritérii RANO-LGG.
   4. Vhodné histologie budou zahrnovat všechny nádory považované za gliom nízkého stupně nebo astrocytom nízkého stupně (stupeň I a II WHO) podle klasifikace WHO pro nádory centrálního nervového systému – 5. vydání, revidované s výjimkou subependymálního obrovskobuněčného astrocytomu.

4. Předchozí terapie

   1. Předtím musí podstoupit alespoň 1 linii systémové léčby (alespoň vinca alkaloid a/nebo monoterapii karboplatinou a/nebo inhibitor MEK nebo BRAF) a musí mít zdokumentované známky radiografické progrese.
   2. Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků (≤ I. stupeň) veškeré předchozí protinádorové chemoterapie a podle potřeby podstoupit následující vymývací období.

   i. Myelosupresivní chemoterapie: Nejméně 21 dní po poslední dávce myelosupresivní chemoterapie (42 dní, pokud předcházela nitrosourea) ii. Radiační terapie (XRT): Radiační terapie měřitelné léze (lézí) musí být dokončena nejméně 6 měsíců před podáním kombinované terapie. Pacienti, kteří mají dokumentovanou radiologickou progresi méně než 6 měsíců od radioterapie u 1 nebo více měřitelných lézí, jsou způsobilí. Nejméně 2 týdny po poslední dávkové frakci XRT k necílové lézi.

   iii. Vyšetřovací látka nebo jakákoli jiná protinádorová léčba, která není definována výše: Nejméně čtyři týdny před plánovaným zahájením kombinované léčby nebo pět poločasů, podle toho, co je kratší.

   iv. Pacienti se musí zotavit z akutních účinků jakékoli předchozí operace. v. Chronická toxicita z předchozí protinádorové léčby musí být stabilní podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0 stupně ≤ 2, s výjimkou pokračující retinopatie, která musí být ≤ 1. stupně.

5. Úroveň výkonu

   a) Karnofsky (ti starší 16 let) nebo Lansky (mladší 16 let) skóre výkonu alespoň 50. Pacienti, kteří nejsou schopni chodit kvůli ochrnutí, ale jsou schopni sedět na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.

6. Vzorek nádorové tkáně Potvrzení, že je k dispozici archivní vzorek nádorové tkáně. Pokud není k dispozici archivní vzorek nádorové tkáně, měla by být na začátku provedena čerstvá biopsie. Odeslání vzorku nádorové tkáně a krve je povinné a musí být předloženo do 14 dnů od zařazení do studie a před zahájením léčby. Biopsie může být buď při počáteční diagnóze, nebo při recidivě.

7. Funkce orgánů

   a) Přiměřená funkce kostní dřeně definovaná jako: i. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1000/mm3 ii. Počet krevních destiček (nepodporované) ≥ 100 x 109/l (transfuze povoleny podle směrnic instituce; poslední transfuze > 2 týdny před zařazením do studie) iii. Hemoglobin (nepodporovaný)≥ 10,0 g/dl (transfuze povoleny podle směrnic instituce; poslední transfuze > 4 týdny před zařazením do studie) iv. Hematopoetické růstové faktory: Nejméně 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. Neulasta®) nebo 7 dní u krátkodobě působícího růstového faktoru.

   b) Přiměřená funkce jater a ledvin definovaná jako: i. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk (pacienti s prokázanou Gilbertovou chorobou mohou být zařazeni se souhlasem sponzora a celkový bilirubin ≤ 2 x ULN) ii. Sérová glutamát-pyruvtransamináza (SGPT)/alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN iii. Sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)/aspartát transamináza (AST) ≤ 2,5 x ULN iv. Sérový kreatinin v normálních mezích nebo odhadované rychlosti glomerulární filtrace

   ≥ 60 ml/min/1,73 m2 na základě místní institucionální praxe pro stanovení. c) Funkční testy štítné žlázy v rámci ústavního normálního rozmezí. Způsobilí jsou pacienti na stabilní dávce substituční léčby štítné žlázy po dobu minimálně 3 týdnů před zahájením léčby.

   d) Adekvátní srdeční funkce definovaná jako: i. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % měřená pomocí echokardiogramu (ECHO) nebo skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo frakční zkrácení (FS) ≥ 25 % (Tissot et al., 2018) podle měření ECHO, do 14 dnů před zařazením do studie (bez užívání léků na srdeční funkci). Pokud je běžnou praxí v instituci poskytovat výsledek LVEF jako rozsah hodnot, pak se pro určení výsledku použije horní hodnota rozsahu.

   ii. QTc (podle Fridericiova vzorce) < 470 ms, měřeno elektrokardiogramem (EKG) během 14 dnů před zařazením do studie (bez užívání léků na srdeční funkci).

   e) Přiměřená funkce centrálního nervového systému (CNS) definovaná jako: i. Pacienti s epileptickými záchvaty by měli být stabilní a během 14 dnů před zařazením do studie nezaznamenali významný nárůst frekvence záchvatů.

   ii. Pacienti s neurologickým deficitem by měli mít deficity stabilní minimálně 14 dní před zařazením.

   iii. Pacienti, kteří dostávají steroidy pro symptomy související s nádorem, musí mít stabilní dávku (např. žádná počáteční/nasycovací dávka, žádné zvýšení nebo snížení) po dobu 14 dnů před zařazením.

8. Specifické pro studium

   1. Základní oftalmologické hodnocení do 28 dnů od zařazení do studie.
   2. Vyhodnocení MRI do 28 dnů od zařazení do studie. MRI provedená pro klinickou indikaci, ale v rámci okna pro studii by byla povolena jako výchozí.
   3. Schopnost dodržovat léčbu, laboratorní sledování a požadované klinické návštěvy po dobu účasti ve studii.
   4. Ochota pacientů mužského a ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem používat metody dvojí účinné antikoncepce, definované jako jednu používanou pacientem a druhou jeho/její partner, po dobu léčby a po dobu 180 dnů po poslední dávce studovaného léku. Účinné metody kontroly porodnosti jsou popsány v příloze H.
   5. Schopnost polykat tablety nebo tekutinu nebo přístup do žaludku pomocí nosní nebo žaludeční sondy.
   6. Pacient je schopen zahájit léčbu do 14 pracovních dnů od screeningu.
   7. Rodič/opatrovník dítěte nebo dospívajícího pacienta má schopnost porozumět, souhlasit a podepsat ICF studie a příslušný pediatrický formulář souhlasu před zahájením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem; pacient má možnost dát souhlas, je-li to relevantní, v době souhlasu rodičů/opatrovníka.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti splňující kterékoli z následujících kritérií budou z účasti ve studii vyloučeni:

  1. Nádor pacienta má další dříve známé aktivační molekulární změny, jiné než BRAF nebo CRAF.
  2. Známá nebo suspektní diagnóza neurofibromatózy typu 1 (NF-1) prostřednictvím genetického testování nebo současných diagnostických klinických kritérií.
  3. Anamnéza jakéhokoli závažného onemocnění, kromě diagnózy LGG, které by mohlo narušovat bezpečnou účast v protokolu.
  4. Pacient s anamnézou nebo současnými známkami centrální serózní retinopatie (CSR), okluze retinální vény (RVO) nebo oftalmopatie přítomné na začátku studie, který by byl považován za rizikový faktor pro CSR nebo RVO. Oftalmologické nálezy sekundární k dlouhodobému gliomu optické dráhy (jako je ztráta zraku, bledost zrakového nervu nebo strabismus) NEBUDOU pro účely této studie považovány za významnou abnormalitu.
  5. Velký chirurgický výkon do 14 dnů (2 týdnů) před zařazením do studie (nezahrnuje centrální žilní vstup, fenestraci cysty nebo drenáž cysty ani zavedení nebo revizi ventrikuloperitoneálního zkratu).
  6. Klinicky významné aktivní kardiovaskulární onemocnění nebo anamnéza infarktu myokardu nebo hluboké žilní trombózy/plicní embolie během 6 měsíců před zařazením, pokračující kardiomyopatie nebo aktuálně prodloužený QT interval korigovaný na srdeční frekvenci podle Fridericiina vzorce (QTcF) interval > 470 ms na základě trojitý průměr EKG.
  7. Souběžně podávané léky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP2C8 nebo CYP3A4 během 14 dnů před zahájením léčby. Souběžně podávané léky, které jsou substráty BCRP s úzkým terapeutickým indexem během 14 dnů před zahájením léčby
  8. Aktuální zařazení do jakékoli jiné výzkumné studie léčby. Účast na souběžné observační studii nebo studii biologického odběru vzorků je povolena.
  9. Aktivní systémová bakteriální, virová nebo plísňová infekce.
  10. Nevolnost a zvracení ≥ Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) 5,0 stupeň 2 (pro osoby, které nejsou kontrolovány podpůrnou péčí), malabsorpce vyžadující suplementaci nebo významná resekce střeva nebo žaludku, která by zabránila adekvátní absorpci tovorafenibu.
  11. Pacient má CTCAE v5.0 stupeň 3, elevaci kreatinfosfokinázy (CPK) (> 5 × ULN - 10 × ULN).
  12. Pacienti, kteří jsou navzdory adekvátní léčbě neurologicky nestabilní (např. nekontrolované záchvaty).
  13. Těhotenství nebo kojení.
  14. Anamnéza lékové reakce se syndromem eozinofilie a systémových symptomů (DRESS) nebo Stevens Johnsonovým syndromem (SJS). Pacienti s přecitlivělostí na hodnocený léčivý přípravek nebo na jakýkoli lék s podobnou chemickou strukturou nebo na jakoukoli jinou pomocnou látku přítomnou v lékové formě hodnoceného léčivého přípravku.
  15. Další blíže nespecifikované důvody, které podle názoru zkoušejícího činí pacienta nevhodným k zařazení.