재발성/진행성 RAF 변형 저등급 신경교종 소아 환자에서 빈블라스틴 및 토보라페닙에 대한 파일럿 연구 (VICTORY)

포함 기준:

1. 나이

   a) 환자는 등록 당시 25세 이하여야 합니다.

2. 스터디 그룹

   a) CLIA 또는 기타 유사한 인증 실험실에서 일상적으로 수행되는 분자 분석을 통해 확인된 것으로 문서화된 BRAF 또는 CRAF 변형이 있는 진행성/재발성 LGG(비-NF1).

3. 진단

   1. 모든 환자는 BRAF 또는 CRAF 변이가 있는 저등급 신경교종의 병리학적 확인을 받아야 합니다.
   2. 환자는 진행성 또는 재발성 LGG를 가지고 있어야 합니다.
   3. RANO-LGG 기준에 정의된 측정 가능한 병변이 1개 이상 있어야 합니다.
   4. 적합한 조직학에는 뇌실막하 거대세포 성상세포종을 제외하고 WHO 중추신경계 종양 개정 제5판에 따라 저등급 신경교종 또는 저등급 성상세포종(WHO 등급 I 및 II)으로 간주되는 모든 종양이 포함됩니다.

4. 사전 치료

   1. 이전에 최소 1차의 전신 치료(적어도 빈카 알칼로이드 및/또는 단일 제제 카보플라틴 및/또는 MEK 또는 BRAF 억제제)를 받았어야 하며 방사선학적 진행에 대한 문서화된 증거가 있어야 합니다.
   2. 환자는 이전의 모든 항암 화학요법의 급성 독성 영향(1등급 이하)에서 완전히 회복되어야 하며 해당하는 경우 다음 휴약 기간을 거쳐야 합니다.

   나. 골수억제 화학요법: 마지막 골수억제 화학요법 투여 후 최소 21일(이전 니트로소우레아인 경우 42일) ii. 방사선 요법(XRT): 측정 가능한 병변에 대한 방사선 요법은 병용 요법을 실시하기 최소 6개월 전에 완료되어야 합니다. 1개 이상의 측정 가능한 병변에서 방사선 치료 후 6개월 이내에 방사선학적 진행이 기록된 환자가 적합합니다. 비표적 병변에 대한 XRT의 마지막 투여 분획 후 최소 2주.

   iii. 위에 정의되지 않은 시험약 또는 기타 항암 요법: 계획된 병용 요법 시작 최소 4주 전 또는 5회의 반감기 중 더 짧은 것.

   iv. 환자는 이전 수술의 급성 영향에서 회복되어야 합니다. v. 이전 항암 치료로 인한 만성 독성은 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 5.0 등급 2등급에 따라 안정적이어야 합니다. 단, 진행 중인 망막병증은 1등급 이하여야 합니다.

5. 성능 수준

   a) Karnofsky(16세 이상) 또는 Lansky(16세 미만) 수행 점수가 최소 50점입니다. 마비로 인해 걸을 수는 없지만 휠체어에 앉을 수 있는 환자는 수행 점수 평가 목적으로 보행 가능한 것으로 간주됩니다.

6. 종양 조직 샘플 보관된 종양 조직 샘플이 이용 가능한지 확인합니다. 보관된 종양 조직 샘플을 이용할 수 없는 경우 기준선에서 새로운 생검을 수행해야 합니다. 종양 조직 및 혈액 샘플 제출은 필수이며, 연구 등록 후 14일 이내에, 치료 시작 전 제출해야 합니다. 생검은 초기 진단 시 또는 재발 시에 이루어질 수 있습니다.

7. 장기 기능

   a) 다음과 같이 정의된 적절한 골수 기능: i. 절대호중구수 ≥ 1000/mm3 ii. 혈소판 수(비지원) ≥ 100 x 109/L(기관 지침에 따라 수혈 허용, 마지막 수혈 > 등록 2주 전) iii. 헤모글로빈(비지원)≥ 10.0g/dL(기관 지침에 따라 수혈이 허용됨, 마지막 수혈 > 등록 4주 전) iv. 조혈 성장 인자: 지속성 성장 인자(예: Neulasta®) 마지막 투여 후 최소 14일 또는 단기 작용 성장 인자의 경우 7일.

   b) 다음과 같이 정의된 적절한 간 및 신장 기능: i. 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 연령별 정상 상한(ULN)(문서화된 길버트병 환자는 의뢰인 승인을 받아 등록할 수 있으며 총 빌리루빈 ≤ 2 x ULN) ii. 혈청 글루타민-피루브트랜스아미나제(SGPT)/알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) ≤ 2.5 x ULN iii. 혈청 글루탐산-옥살로아세트산 트랜스아미나제(SGOT)/아스파르트산 트랜스아미나제(AST) ≤ 2.5 x ULN iv. 혈청 크레아티닌이 정상 범위 또는 추정 사구체 여과율 이내

   ≥ 60ml/분/1.73 m2는 지역 기관의 관행에 따라 결정됩니다. c) 기관의 정상 범위 내에서 갑상선 기능 테스트를 수행합니다. 치료 시작 전 최소 3주 동안 안정적인 용량의 갑상선 대체 요법을 받은 환자가 적합합니다.

   d) 다음과 같이 정의된 적절한 심장 기능: i. 심장초음파(ECHO) 또는 다중 게이트 획득(MUGA) 스캔으로 측정한 좌심실 박출률(LVEF) ≥ 50%, 또는 ECHO로 측정한 분수 단축(FS) ≥ 25%(Tissot et al., 2018), 등록 전 14일 이내(심장 기능을 위한 약물을 투여받지 않는 동안). 기관의 일반적인 관행이 LVEF 결과를 값 범위로 제공하는 것이라면 범위의 상한 값을 사용하여 결과를 결정합니다.

   ii. 등록 전 14일 이내에 심전도(ECG)로 측정한 QTc(Fridericia의 공식에 따름) < 470ms(심장 기능을 위한 약물을 투여받지 않는 동안).

   e) 다음과 같이 정의된 적절한 중추신경계(CNS) 기능: i. 발작 환자는 안정적이어야 하며 등록 전 14일 이내에 발작 빈도가 크게 증가하지 않아야 합니다.

   ii. 신경학적 결손이 있는 환자는 등록 전 최소 14일 동안 안정적인 결손이 있어야 합니다.

   iii. 종양 관련 증상으로 인해 스테로이드를 투여받는 환자는 등록 전 14일 동안 안정적인 용량(예: 초기/부하 용량 없음, 증가 또는 감소 없음)을 유지해야 합니다.

8. 특정 연구

   1. 연구 등록 후 28일 이내에 기본 안과 평가.
   2. 연구 등록 후 28일 이내에 MRI 평가. 임상적 적응증을 위해 수행된 MRI는 연구 기간 내에서 기준선으로 허용됩니다.
   3. 연구 참여 기간 동안 치료, 실험실 모니터링 및 필수 진료소 방문을 준수할 수 있는 능력.
   4. 치료 기간 및 연구 약물의 마지막 투여 후 180일 동안 환자와 파트너가 사용하는 것으로 정의되는 이중 효과적인 피임 방법을 사용하려는 가임 남성 및 여성 환자의 의지. 효과적인 피임 방법은 부록 H에 설명되어 있습니다.
   5. 정제나 액체를 삼킬 수 있는 능력, 비강이나 위관을 통한 위 접근.
   6. 환자는 스크리닝 후 영업일 기준 14일 이내에 치료를 시작할 수 있습니다.
   7. 아동 또는 청소년 환자의 부모/보호자는 프로토콜 관련 절차를 시작하기 전에 연구 ICF 및 적용 가능한 소아 동의서를 이해하고, 동의하고, 서명할 수 있는 능력이 있습니다. 환자는 해당되는 경우 부모/보호자의 동의 시 동의할 수 있습니다.

제외 기준:

• 다음 기준 중 하나라도 충족하는 환자는 연구 참여에서 제외됩니다.

  1. 환자의 종양에 BRAF 또는 CRAF 외에 이전에 알려진 추가 활성화 분자 변형이 있습니다.
  2. 유전자 검사 또는 현재 진단 임상 기준을 통해 신경섬유종증 1형(NF-1)의 진단이 알려졌거나 의심되는 경우.
  3. LGG 진단 외에 안전한 프로토콜 참여를 방해할 수 있는 주요 질병의 병력.
  4. 기준시점에 중심장액망막병증(CSR), 망막정맥폐쇄(RVO) 또는 안병증의 병력 또는 현재 증거가 있으며 CSR 또는 RVO의 위험 요인으로 간주되는 환자. 장기간 지속된 시신경교종(예: 시력 상실, 시신경 창백 또는 사시)에 따른 안과학적 소견은 이 연구의 목적에 따라 심각한 이상으로 간주되지 않습니다.
  5. 등록 전 14일(2주) 이내에 대수술(중심 정맥 접근, 낭포 천공 또는 낭종 배액, 심실복막 션트 배치 또는 교정은 포함되지 않음).
  6. 임상적으로 유의미한 활동성 심혈관 질환, 등록 전 6개월 이내에 심근경색, 심부정맥 혈전증/폐색전증 병력, 진행 중인 심근병증, 또는 다음을 기준으로 프리데리시아 공식(QTcF) 간격 > 470 ms에 따라 심박수에 대해 보정된 현재 연장된 QT 간격 ECG 평균은 3배입니다.
  7. 치료 시작 전 14일 이내에 CYP2C8 또는 CYP3A4의 강력한 억제제 또는 유도제인 병용 약물. 치료 시작 전 14일 이내에 치료 지수가 좁은 BCRP의 기질인 병용 약물
  8. 현재 기타 임상시험용 치료 연구에 등록되어 있습니다. 동시 관찰 또는 생체 시료 채취 연구에 참여하는 것이 허용됩니다.
  9. 활동성 전신 박테리아, 바이러스 또는 곰팡이 감염.
  10. 메스꺼움 및 구토 ≥ 국립암연구소(NCI) 부작용에 대한 공통 용어 기준(CTCAE) 5.0 2등급(지지 요법으로 조절되지 않는 환자의 경우), 보충이 필요한 흡수 장애, 또는 토보라페닙의 적절한 흡수를 방해하는 상당한 장 또는 위 절제.
  11. 환자는 CTCAE v5.0 3등급, 크레아틴 포스포키나제(CPK) 상승(> 5 × ULN - 10 × ULN)을 가지고 있습니다.
  12. 적절한 치료에도 불구하고 신경학적으로 불안정한 환자(예: 조절되지 않는 발작)
  13. 임신 또는 수유.
  14. 호산구 증가증 및 전신 증상(DRESS) 증후군 또는 스티븐스 존슨 증후군(SJS)에 대한 약물 반응 병력. 임상시험용 의약품이나 유사한 화학 구조를 가진 약물 또는 임상시험용 의약품의 약제학적 형태에 존재하는 기타 부형제에 과민증이 있는 환자.
  15. 연구자의 의견으로 환자가 등록에 부적합하다고 판단하는 기타 명시되지 않은 이유.