Étude pilote sur la vinblastine et le tovorafénib chez des patients pédiatriques atteints de gliomes de bas grade altérés par la RAF récurrente/progressive (VICTORY)

Critère d'intégration:

1. Âge

   a) Les patients doivent être âgés de 25 ans ou moins au moment de l'inscription.

2. Groupe d'étude

   a) LGG progressif/récurrent (non-NF1) avec altération documentée de BRAF ou CRAF telle qu'identifiée par des analyses moléculaires régulièrement effectuées au CLIA ou dans d'autres laboratoires certifiés similaires.

3. Diagnostic

   1. Tous les patients doivent avoir une confirmation pathologique d'un gliome de bas grade avec altération BRAF ou CRAF.
   2. Le patient doit avoir un LGG progressif ou récurrent.
   3. Doit avoir au moins 1 lésion mesurable, telle que définie par les critères RANO-LGG.
   4. Les histologies éligibles incluront toutes les tumeurs considérées comme un gliome de bas grade ou un astrocytome de bas grade (grades I et II de l'OMS) selon la classification OMS des tumeurs du système nerveux central - 5e édition révisée à l'exception de l'astrocytome à cellules géantes sous-épendymaires.

4. Thérapie antérieure

   1. Doit avoir reçu au moins 1 ligne de traitement systémique auparavant (au moins un alcaloïde vinca et/ou du carboplatine en monothérapie et/ou un inhibiteur de MEK ou de BRAF) et avoir des preuves documentées de progression radiographique.
   2. Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus (≤ Grade I) de toutes les chimiothérapies anticancéreuses antérieures et avoir subi les périodes de sevrage suivantes, le cas échéant.

   je. Chimiothérapie myélosuppressive : Au moins 21 jours après la dernière dose de chimiothérapie myélosuppressive (42 jours en cas de nitrosourée antérieure) ii. Radiothérapie (XRT) : La radiothérapie des lésions mesurables doit être effectuée au moins 6 mois avant l'administration du traitement combiné. Les patients qui ont documenté une progression radiographique de moins de 6 mois après la radiothérapie dans 1 ou plusieurs lésions mesurables sont éligibles. Au moins 2 semaines après la dernière fraction de dose de XRT sur la lésion non cible.

   iii. Agent expérimental ou tout autre traitement anticancéreux non défini ci-dessus : Au moins quatre semaines avant le début prévu du traitement combiné, ou cinq demi-vies, selon la période la plus courte.

   iv. Les patients doivent s'être remis des effets aigus d'une intervention chirurgicale antérieure. v. Les toxicités chroniques d'un traitement anticancéreux antérieur doivent être stables selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0 Grade ≤ 2, sauf la rétinopathie en cours qui doit être ≤ Grade 1.

5. Niveau de performance

   a) Karnofsky (ceux de 16 ans et plus) ou Lansky (ceux de moins de 16 ans) score de performance d'au moins 50. Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais capables de s'asseoir dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins d'évaluation du score de performance.

6. Échantillon de tissu tumoral Confirmation qu'un échantillon de tissu tumoral archivé est disponible. Si un échantillon de tissu tumoral archivé n’est pas disponible, une nouvelle biopsie doit être réalisée au départ. La soumission de tissu tumoral et d'un échantillon de sang est obligatoire et doit être soumise dans les 14 jours suivant l'inscription à l'étude et avant le début du traitement. La biopsie peut avoir lieu soit au moment du diagnostic initial, soit lors d'une récidive.

7. Fonction d'organe

   a) Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme : i. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/mm3 ii. Numération plaquettaire (non étayée) ≥ 100 x 109/L (transfusions autorisées selon les directives de l'établissement ; dernière transfusion > 2 semaines avant l'inscription) iii. Hémoglobine (non pris en charge) ≥ 10,0 g/dL (transfusions autorisées selon les directives institutionnelles ; dernière transfusion > 4 semaines avant l'inscription) iv. Facteurs de croissance hématopoïétiques : Au moins 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (par exemple Neulasta®) ou 7 jours pour un facteur de croissance à action brève.

   b) Fonction hépatique et rénale adéquate définie comme : i. Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge (les patients atteints de la maladie de Gilbert documentée peuvent être inscrits avec l'approbation du promoteur et une bilirubine totale ≤ 2 x LSN) ii. Transaminase glutamique-pyruvique sérique (SGPT)/alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN iii. Transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT)/aspartate transaminase (AST) ≤ 2,5 x LSN iv. Créatinine sérique dans les limites normales ou taux de filtration glomérulaire estimé

   ≥ 60 ml/min/1,73 m2 basé sur la pratique institutionnelle locale pour la détermination. c) Tests des fonctions thyroïdiennes dans les limites normales de l'établissement. Les patients recevant une dose stable de traitement de remplacement de la thyroïde pendant au moins 3 semaines avant le début du traitement sont éligibles.

   d) Fonction cardiaque adéquate définie comme : i. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % telle que mesurée par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multiple (MUGA), ou raccourcissement fractionnaire (FS) ≥ 25 % (Tissot et al., 2018) telle que mesurée par ECHO, dans les 14 jours précédant l'inscription (sans recevoir de médicaments pour la fonction cardiaque). Si la pratique normale au sein de l’établissement consiste à fournir le résultat LVEF sous forme d’une plage de valeurs, alors la valeur supérieure de la plage sera utilisée pour déterminer le résultat.

   ii. QTc (par la formule de Fridericia) < 470 ms tel que mesuré par électrocardiogramme (ECG) dans les 14 jours précédant l'inscription (sans recevoir de médicaments pour la fonction cardiaque).

   e) Fonctionnement adéquat du système nerveux central (SNC), défini comme : i. Les patients souffrant de convulsions doivent être stables et ne pas avoir connu d'augmentation significative de la fréquence des crises dans les 14 jours précédant l'inscription.

   ii. Les patients présentant des déficits neurologiques doivent avoir des déficits stables pendant au moins 14 jours avant l'inscription.

   iii. Les patients recevant des stéroïdes pour des symptômes associés à une tumeur doivent recevoir une dose stable (par exemple, pas de dose initiale/de charge, pas d'augmentation ou de diminution) pendant 14 jours avant l'inscription.

8. Spécifique à l'étude

   1. Évaluation ophtalmologique de base dans les 28 jours suivant l'inscription à l'étude.
   2. Évaluation IRM dans les 28 jours suivant l'inscription à l'étude. L'IRM réalisée pour une indication clinique mais pendant la fenêtre d'étude serait autorisée comme référence.
   3. Capacité à se conformer au traitement, à la surveillance en laboratoire et aux visites cliniques requises pendant la durée de la participation à l'étude.
   4. Volonté des patients masculins et féminins ayant un potentiel reproducteur d'utiliser des méthodes contraceptives doublement efficaces, définies comme l'une utilisée par le patient et une autre par son partenaire, pendant la durée du traitement et pendant 180 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les méthodes efficaces de contrôle des naissances sont décrites à l’annexe H.
   5. Capacité à avaler des comprimés ou du liquide, ou accès gastrique via une sonde nasale ou gastrique.
   6. Le patient peut commencer le traitement dans les 14 jours ouvrables suivant le dépistage.
   7. Le parent/tuteur légal de l'enfant ou de l'adolescent a la capacité de comprendre, d'accepter et de signer l'ICF de l'étude et le formulaire d'accord pédiatrique applicable avant le lancement de toute procédure liée au protocole ; le patient a la capacité de donner son assentiment, le cas échéant, au moment du consentement de ses parents/tuteurs.

Critère d'exclusion:

• Les patients répondant à l'un des critères suivants doivent être exclus de la participation à l'étude :

  1. La tumeur du patient présente d'autres altérations moléculaires activatrices connues, autres que BRAF ou CRAF.
  2. Diagnostic connu ou suspecté de neurofibromatose de type 1 (NF-1) via des tests génétiques ou des critères cliniques diagnostiques actuels.
  3. Antécédents de toute maladie majeure, autre que le diagnostic de LGG, susceptible d'interférer avec une participation sûre au protocole.
  4. Patient ayant des antécédents ou des signes actuels de rétinopathie séreuse centrale (CSR), d'occlusion veineuse rétinienne (RVO) ou d'ophtalmopathie présente au départ qui serait considéré comme un facteur de risque de CSR ou de RVO. Les résultats ophtalmologiques secondaires à un gliome de longue date de la voie optique (tels que perte visuelle, pâleur du nerf optique ou strabisme) ne seront PAS considérés comme une anomalie significative aux fins de cette étude.
  5. Chirurgie majeure dans les 14 jours (2 semaines) précédant l'inscription (n'inclut pas l'accès veineux central, la fenestration ou le drainage du kyste, ni la pose ou la révision d'un shunt ventriculo-péritonéal).
  6. Maladie cardiovasculaire active cliniquement significative, ou antécédents d'infarctus du myocarde, ou de thrombose veineuse profonde/embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant l'inscription, cardiomyopathie en cours ou intervalle QT prolongé actuel corrigé de la fréquence cardiaque par l'intervalle de formule de Fridericia (QTcF) > 470 ms sur la base de moyenne ECG en triple.
  7. Médicaments concomitants qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 dans les 14 jours précédant le début du traitement. Médicaments concomitants qui sont des substrats de la BCRP avec un index thérapeutique étroit dans les 14 jours précédant le début du traitement
  8. Inscription actuelle à toute autre étude de traitement expérimentale. La participation à une étude d'observation ou de bio-échantillonnage simultanée est autorisée.
  9. Infection bactérienne, virale ou fongique systémique active.
  10. Nausées et vomissements ≥ Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) 5,0 du National Cancer Institute (NCI) Grade 2 (pour ceux non contrôlés par des soins de soutien), malabsorption nécessitant une supplémentation ou résection intestinale ou gastrique importante qui empêcherait une absorption adéquate du tovorafénib.
  11. Le patient présente un CTCAE v5.0 Grade 3, une élévation de la créatine phosphokinase (CPK) (> 5 × LSN - 10 × LSN).
  12. Patients neurologiquement instables malgré un traitement adéquat (par exemple, convulsions incontrôlées).
  13. Grossesse ou allaitement.
  14. Antécédents de réaction médicamenteuse avec syndrome d'éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ou syndrome de Stevens Johnsons (SJS). Patients présentant une hypersensibilité au médicament expérimental ou à tout médicament de structure chimique similaire ou à tout autre excipient présent dans la forme pharmaceutique du médicament expérimental.
  15. Autres raisons non précisées qui, de l'avis de l'investigateur, rendent le patient inapte à l'inscription.