Estudio piloto de vinblastina y tovorafenib en pacientes pediátricos con gliomas de bajo grado alterados por RAF recurrentes/progresivos (VICTORY)

Criterios de inclusión:

1. Edad

   a) Los pacientes deben tener menos o igual de 25 años de edad al momento de la inscripción.

2. Grupo de estudio

   a) LGG progresivo/recurrente (no NF1) con alteración BRAF o CRAF documentada identificada mediante ensayos moleculares realizados de forma rutinaria en CLIA u otros laboratorios certificados similares.

3. Diagnóstico

   1. Todos los pacientes deben tener confirmación patológica de glioma de bajo grado con alteración BRAF o CRAF.
   2. El paciente debe tener LGG progresivo o recurrente.
   3. Debe tener al menos 1 lesión medible, según lo definido por los criterios RANO-LGG.
   4. Las histologías elegibles incluirán todos los tumores considerados glioma de bajo grado o astrocitoma de bajo grado (grado I y II de la OMS) según la clasificación de tumores del sistema nervioso central de la OMS, quinta edición revisada con excepción del astrocitoma subependimario de células gigantes.

4. Terapia previa

   1. Debe haber recibido al menos 1 línea de terapia sistémica previamente (al menos un alcaloide de la vinca y/o carboplatino como agente único y/o un inhibidor de MEK o BRAF) y tener evidencia documentada de progresión radiográfica.
   2. Los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos (≤ Grado I) de toda la quimioterapia anticancerígena previa y haberse sometido a los siguientes períodos de lavado, según corresponda.

   i. Quimioterapia mielosupresora: al menos 21 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora (42 días si hubo nitrosourea previa) ii. Radioterapia (XRT): la radioterapia dirigida a las lesiones mensurables debe completarse al menos 6 meses antes de la administración de la terapia combinada. Son elegibles los pacientes que hayan documentado una progresión radiográfica en menos de 6 meses desde la radioterapia en 1 o más lesiones mensurables. Al menos 2 semanas después de la última fracción de dosis de XRT en la lesión no objetivo.

   III. Agente en investigación o cualquier otra terapia contra el cáncer no definida anteriormente: al menos cuatro semanas antes del inicio planificado de la terapia combinada, o cinco vidas medias, lo que sea más corto.

   IV. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos agudos de cualquier cirugía previa. v. Las toxicidades crónicas de una terapia anticancerígena previa deben ser estables según los Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE) versión 5.0 Grado ≤ 2, excepto la retinopatía en curso que debe ser ≤ Grado 1.

5. Nivel de desempeño

   a) Puntuación de desempeño de Karnofsky (mayores de 16 años) o Lansky (menores de 16 años) de al menos 50. Los pacientes que no pueden caminar debido a una parálisis, pero que pueden sentarse en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a los efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

6. Muestra de tejido tumoral Confirmación de que se encuentra disponible una muestra de tejido tumoral de archivo. Si no se dispone de una muestra de tejido tumoral de archivo, se debe realizar una biopsia nueva al inicio del estudio. La presentación de tejido tumoral y una muestra de sangre es obligatoria y debe presentarse dentro de los 14 días posteriores a la inscripción en el estudio y antes del inicio del tratamiento. La biopsia puede realizarse en el momento del diagnóstico inicial o en la recurrencia.

7. función de los órganos

   a) Función adecuada de la médula ósea definida como: i. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/mm3 ii. Recuento de plaquetas (sin respaldo) ≥ 100 x 109/L (transfusiones permitidas según las pautas institucionales; última transfusión > 2 semanas antes de la inscripción) iii. Hemoglobina (sin soporte) ≥ 10,0 g/dL (transfusiones permitidas según las pautas institucionales; última transfusión > 4 semanas antes de la inscripción) iv. Factores de crecimiento hematopoyéticos: al menos 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. ej., Neulasta®) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta.

   b) Función hepática y renal adecuada definida como: i. Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad (los pacientes con enfermedad de Gilbert documentada pueden inscribirse con la aprobación del patrocinador y bilirrubina total ≤ 2 x LSN) ii. Transaminasa glutámico-pirúvica (SGPT)/alanina aminotransferasa (ALT) sérica ≤ 2,5 x LSN iii. Transaminasa glutámico-oxalacética (SGOT)/aspartato transaminasa (AST) sérica ≤ 2,5 x LSN iv. Creatinina sérica dentro de límites normales o tasa de filtración glomerular estimada

   ≥ 60 ml/min/1,73 m2 basado en la práctica institucional local para su determinación. c) Pruebas de función tiroidea dentro del rango normal institucional. Son elegibles los pacientes que reciben una dosis estable de terapia de reemplazo de tiroides durante un mínimo de 3 semanas antes de comenzar la terapia.

   d) Función cardíaca adecuada definida como: i. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % medida por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición múltiple (MUGA), o acortamiento fraccional (FS) ≥ 25 % (Tissot et al., 2018) medido por ECHO, dentro de los 14 días anteriores a la inscripción (mientras no reciba medicamentos para la función cardíaca). Si la práctica normal en la institución es proporcionar el resultado de la FEVI como un rango de valores, entonces se utilizará el valor superior del rango para determinar el resultado.

   ii. QTc (según la fórmula de Fridericia) <470 ms medido por electrocardiograma (ECG) dentro de los 14 días anteriores a la inscripción (mientras no recibe medicamentos para la función cardíaca).

   e) Función adecuada del sistema nervioso central (SNC), definida como: i. Los pacientes con convulsiones deben estar estables y no haber experimentado un aumento significativo en la frecuencia de las convulsiones dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.

   ii. Los pacientes con déficits neurológicos deben tener déficits estables durante un mínimo de 14 días antes de la inscripción.

   III. Los pacientes que reciben esteroides para los síntomas asociados a tumores deben recibir una dosis estable (p. ej., sin dosis inicial/de carga, sin aumento ni disminución) durante 14 días antes de la inscripción.

8. Estudio específico

   1. Evaluación oftalmológica inicial dentro de los 28 días posteriores a la inscripción al estudio.
   2. Evaluación de resonancia magnética dentro de los 28 días posteriores a la inscripción al estudio. Se permitiría como referencia una resonancia magnética realizada por indicación clínica pero dentro de la ventana de estudio.
   3. Capacidad para cumplir con el tratamiento, el seguimiento de laboratorio y las visitas clínicas requeridas durante la participación en el estudio.
   4. Voluntad de pacientes masculinos y femeninos con potencial reproductivo de utilizar métodos anticonceptivos doblemente eficaces, definidos como uno utilizado por el paciente y otro por su pareja, durante la duración del tratamiento y durante los 180 días siguientes a la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos eficaces se describen en el Apéndice H.
   5. Capacidad para tragar comprimidos o líquidos, o acceso gástrico mediante sonda nasal o gástrica.
   6. El paciente puede comenzar el tratamiento dentro de los 14 días hábiles posteriores a la evaluación.
   7. El padre/tutor del paciente niño o adolescente tiene la capacidad de comprender, aceptar y firmar el ICF del estudio y el formulario de consentimiento pediátrico aplicable antes de iniciar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo; El paciente tiene la capacidad de dar su consentimiento, según corresponda, en el momento del consentimiento de los padres/tutores.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios deben ser excluidos de la participación en el estudio:

  1. El tumor del paciente tiene alteraciones moleculares activadoras adicionales conocidas previamente, distintas de BRAF o CRAF.
  2. Diagnóstico conocido o sospechado de neurofibromatosis tipo 1 (NF-1) mediante pruebas genéticas o criterios clínicos de diagnóstico actuales.
  3. Antecedentes de cualquier enfermedad importante, distinta del diagnóstico de LGG, que pueda interferir con la participación segura en el protocolo.
  4. Paciente con antecedentes o evidencia actual de retinopatía serosa central (RSC), oclusión de la vena retiniana (OVR) u oftalmopatía presente al inicio del estudio que se consideraría un factor de riesgo de RSC u OVR. Los hallazgos oftalmológicos secundarios a un glioma de la vía óptica de larga duración (como pérdida de la visión, palidez del nervio óptico o estrabismo) NO se considerarán una anomalía significativa para los fines de este estudio.
  5. Cirugía mayor dentro de los 14 días (2 semanas) anteriores a la inscripción (no incluye acceso venoso central, fenestración o drenaje del quiste, ni colocación o revisión de una derivación ventriculoperitoneal).
  6. Enfermedad cardiovascular activa clínicamente significativa, o antecedentes de infarto de miocardio, o trombosis venosa profunda/embolia pulmonar dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, miocardiopatía en curso o intervalo QT prolongado actual corregido para la frecuencia cardíaca mediante el intervalo de la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms basado en promedio de ECG por triplicado.
  7. Medicamentos concomitantes que sean inhibidores o inductores potentes de CYP2C8 o CYP3A4 dentro de los 14 días anteriores al inicio de la terapia. Medicamentos concomitantes que son sustratos de BCRP con un índice terapéutico estrecho dentro de los 14 días anteriores al inicio de la terapia.
  8. Inscripción actual en cualquier otro estudio de tratamiento en investigación. Se permite la participación en un estudio de observación o de muestreo biológico simultáneo.
  9. Infección bacteriana, viral o fúngica sistémica activa.
  10. Náuseas y vómitos ≥ Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) 5.0 Grado 2 (para aquellos que no se controlan con cuidados de apoyo), malabsorción que requiere suplementación o resección significativa del intestino o del estómago que impediría la absorción adecuada de tovorafenib.
  11. El paciente tiene CTCAE v5.0 Grado 3, elevación de la creatinfosfoquinasa (CPK) (> 5 × LSN - 10 × LSN).
  12. Pacientes que son neurológicamente inestables a pesar del tratamiento adecuado (p. ej., convulsiones no controladas).
  13. Embarazo o lactancia.
  14. Historia de reacción farmacológica con síndrome de eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) o síndrome de Stevens Johnsons (SJS). Pacientes con hipersensibilidad al medicamento en investigación o a cualquier fármaco con estructura química similar o a cualquier otro excipiente presente en la forma farmacéutica del medicamento en investigación.
  15. Otros motivos no especificados que, a juicio del investigador, hagan que el paciente no sea apto para la inscripción.