Badanie pilotażowe dotyczące winblastyny ​​i toorafenibu u dzieci i młodzieży z nawracającymi/postępującymi glejakami niskiego stopnia zmienionymi przez RAF (VICTORY)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek

   a) Pacjenci muszą mieć mniej niż 25 lat w momencie rejestracji.

2. Kółko naukowe

   a) Postępujące/nawracające LGG (inne niż NF1) z udokumentowaną zmianą BRAF lub CRAF zidentyfikowaną w testach molekularnych rutynowo wykonywanych w CLIA lub innych podobnych certyfikowanych laboratoriach.

3. Diagnoza

   1. Wszyscy pacjenci muszą mieć patologiczne potwierdzenie glejaka o niskim stopniu złośliwości ze zmianami BRAF lub CRAF.
   2. Pacjent musi mieć postępujące lub nawracające LGG.
   3. Musi mieć co najmniej 1 mierzalną zmianę zgodnie z kryteriami RANO-LGG.
   4. Kwalifikujące się histologie będą obejmować wszystkie nowotwory uznane za glejaka o niskim stopniu złośliwości lub gwiaździaka o niskim stopniu złośliwości (stopień I i II według WHO) według klasyfikacji WHO nowotworów ośrodkowego układu nerwowego – wydanie 5 poprawione, z wyjątkiem gwiaździaka podwyściółkowego olbrzymiokomórkowego.

4. Wcześniejsza terapia

   1. Należy wcześniej przejść co najmniej 1 linię leczenia ogólnoustrojowego (przynajmniej alkaloid barwinka i/lub pojedynczą karboplatynę i/lub inhibitor MEK lub BRAF) oraz udokumentować dowody progresji radiologicznej.
   2. Pacjenci muszą całkowicie wyzdrowieć po ostrych skutkach toksycznych (≤ stopnia I) całej wcześniejszej chemioterapii przeciwnowotworowej i, w stosownych przypadkach, przejść następujące okresy wymywania.

   I. Chemioterapia mielosupresyjna: Co najmniej 21 dni po ostatniej dawce chemioterapii mielosupresyjnej (42 dni w przypadku wcześniejszej nitrozomocznika) ii. Radioterapia (XRT): Radioterapię mierzalnych zmian chorobowych należy zakończyć co najmniej 6 miesięcy przed zastosowaniem terapii skojarzonej. Kwalifikują się pacjenci, którzy udokumentowali progresję radiologiczną w czasie krótszym niż 6 miesięcy od radioterapii w zakresie 1 lub więcej mierzalnych zmian. Co najmniej 2 tygodnie po podaniu ostatniej frakcji dawki XRT na zmianę inną niż docelowa.

   iii. Badany lek lub jakakolwiek inna terapia przeciwnowotworowa niezdefiniowana powyżej: Co najmniej cztery tygodnie przed planowanym rozpoczęciem terapii skojarzonej lub pięć okresów półtrwania, w zależności od tego, który z nich jest krótszy.

   IV. Pacjenci muszą już wyzdrowieć po ostrych skutkach wszelkich wcześniejszych operacji. v. Przewlekła toksyczność wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej musi być stabilna zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5.0 Stopień ≤ 2, z wyjątkiem utrzymującej się retinopatii, która musi mieć stopień ≤ 1.

5. Poziom wydajności

   a) Karnofsky (osoby w wieku 16 lat i starsze) lub Lansky (osoby poniżej 16 lat) z wynikiem co najmniej 50. Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale mogą siedzieć na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów ambulatoryjnych na potrzeby oceny wyniku.

6. Próbka tkanki nowotworowej Potwierdzenie, że dostępna jest archiwalna próbka tkanki nowotworowej. Jeśli archiwalna próbka tkanki nowotworowej nie jest dostępna, na początku badania należy wykonać świeżą biopsję. Przedłożenie tkanki nowotworowej i próbki krwi jest obowiązkowe i należy je złożyć w ciągu 14 dni od włączenia do badania i przed rozpoczęciem leczenia. Biopsję można wykonać w przypadku wstępnej diagnozy lub w przypadku nawrotu.

7. Funkcja narządów

   a) Odpowiednia funkcja szpiku kostnego definiowana jako: Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1000/mm3 ii. Liczba płytek krwi (niepotwierdzona) ≥ 100 x 109/l (transfuzje dozwolone zgodnie z wytycznymi instytucji; ostatnia transfuzja > 2 tygodnie przed włączeniem) iii. Hemoglobina (bez wsparcia) ≥ 10,0 g/dl (transfuzje dozwolone zgodnie z wytycznymi instytucji; ostatnia transfuzja > 4 tygodnie przed włączeniem) iv. Hematopoetyczne czynniki wzrostu: Co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. Neulasta®) lub 7 dni w przypadku krótko działającego czynnika wzrostu.

   b) Odpowiednia czynność wątroby i nerek określona jako: Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku (do badania można włączyć pacjentów z udokumentowaną chorobą Gilberta za zgodą sponsora i bilirubiną całkowitą ≤ 2 x GGN) ii. Transaminaza glutaminopirogronowa w surowicy (SGPT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN iii. Transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa (SGOT)/transaminaza asparaginianowa (AST) w surowicy ≤ 2,5 x GGN iv. Kreatynina w surowicy w granicach normy lub szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej

   ≥ 60 ml/min/1,73 m2 w oparciu o lokalną praktykę instytucjonalną do ustalenia. c) Badania czynności tarczycy w granicach normy. Kwalifikują się pacjenci przyjmujący stałą dawkę terapii zastępczej tarczycy przez minimum 3 tygodnie przed rozpoczęciem terapii.

   d) Prawidłowa czynność serca definiowana jako: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% mierzona za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub skanu z wieloma bramkami (MUGA) lub skrócenie frakcyjne (FS) ≥ 25% (Tissot i in., 2018) mierzone za pomocą ECHO, w ciągu 14 dni przed rejestracją (w przypadku nieotrzymywania leków na czynność serca). Jeżeli normalną praktyką w instytucji jest podawanie wyniku LVEF w postaci zakresu wartości, wówczas do określenia wyniku zostanie wykorzystana górna wartość zakresu.

   II. QTc (według wzoru Fridericii) < 470 ms, jak zmierzono za pomocą elektrokardiogramu (EKG) w ciągu 14 dni przed włączeniem (w przypadku nieotrzymywania leków poprawiających czynność serca).

   e) Odpowiednia funkcja ośrodkowego układu nerwowego (OUN) zdefiniowana jako: Stan pacjentów z napadami powinien być stabilny i nie powinien u nich występować znaczący wzrost częstości napadów w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania.

   II. Pacjenci z deficytami neurologicznymi powinni mieć deficyty stabilne przez co najmniej 14 dni przed włączeniem do badania.

   iii. Pacjenci otrzymujący steroidy z powodu objawów związanych z nowotworem muszą przyjmować stałą dawkę (tj. brak dawki początkowej/nasycającej, brak zwiększania lub zmniejszania) przez 14 dni przed włączeniem do badania.

8. Konkretne badania

   1. Wyjściowa ocena okulistyczna w ciągu 28 dni od włączenia do badania.
   2. Ocena MRI w ciągu 28 dni od włączenia do badania. Jako punkt odniesienia dopuszczalne byłoby wykonanie rezonansu magnetycznego ze wskazań klinicznych, ale w ramach okna badania.
   3. Zdolność do przestrzegania leczenia, monitorowania badań laboratoryjnych i wymaganych wizyt w klinice przez cały okres uczestnictwa w badaniu.
   4. Gotowość pacjentów w wieku rozrodczym do stosowania podwójnie skutecznych metod kontroli urodzeń, zdefiniowanych jako jedna stosowana przez pacjentkę, a druga przez jej partnera, przez czas trwania leczenia i przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Skuteczne metody kontroli urodzeń opisano w Załączniku H.
   5. Możliwość połknięcia tabletek lub płynu lub dostęp do żołądka przez sondę nosową lub żołądkową.
   6. Pacjent może rozpocząć leczenie w ciągu 14 dni roboczych od badania przesiewowego.
   7. Rodzic/opiekun dziecka lub nastolatka jest w stanie zrozumieć, zgodzić się i podpisać badanie ICF oraz odpowiedni formularz zgody pediatrycznej przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem; pacjent ma możliwość wyrażenia zgody, jeśli ma to zastosowanie, w momencie uzyskania zgody rodzica/opiekuna.

Kryteria wyłączenia:

• Z udziału w badaniu należy wykluczyć pacjentów spełniających którekolwiek z poniższych kryteriów:

  1. Guz pacjenta ma dodatkowe, wcześniej znane aktywujące zmiany molekularne, inne niż BRAF lub CRAF.
  2. Znane lub podejrzewane rozpoznanie nerwiakowłókniakowatości typu 1 (NF-1) na podstawie badań genetycznych lub aktualnych kryteriów klinicznych.
  3. Historia jakiejkolwiek poważnej choroby, innej niż diagnoza LGG, która może zakłócać bezpieczne uczestnictwo w protokole.
  4. Pacjent z wywiadem lub obecnymi objawami centralnej retinopatii surowiczej (CSR), niedrożności żył siatkówki (RVO) lub oftalmopatii występującej na początku badania, którego można uznać za czynnik ryzyka CSR lub RVO. Zmiany okulistyczne wtórne do długotrwałego glejaka drogi wzrokowej (takie jak utrata wzroku, bladość nerwu wzrokowego lub zez) NIE będą uważane za istotną nieprawidłowości dla celów tego badania.
  5. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni (2 tygodni) przed włączeniem do badania (nie obejmuje centralnego dostępu żylnego, fenestracji torbieli ani drenażu torbieli, ani założenia lub rewizji zastawki komorowo-otrzewnowej).
  6. Klinicznie istotna czynna choroba układu krążenia lub przebyty zawał mięśnia sercowego, zakrzepica żył głębokich/zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, trwająca kardiomiopatia lub aktualnie wydłużony odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca według wzoru Fridericii (QTcF) odstęp > 470 ms na podstawie potrójna średnia EKG.
  7. Jednoczesne leki będące silnymi inhibitorami lub induktorami CYP2C8 lub CYP3A4 w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia. Jednoczesne leki będące substratami BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem terapii
  8. Bieżący udział w jakimkolwiek innym badaniu eksperymentalnym dotyczącym leczenia. Dopuszcza się udział w równoległym badaniu obserwacyjnym lub biopróbkowym.
  9. Aktywna ogólnoustrojowa infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza.
  10. Nudności i wymioty ≥ Wspólne kryteria terminologiczne zdarzeń niepożądanych według Krajowego Instytutu Raka (NCI) (CTCAE) 5,0 Stopień 2 (dla osób niekontrolowanych leczeniem wspomagającym), zaburzenia wchłaniania wymagające suplementacji lub znaczna resekcja jelita lub żołądka, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie tovorafenibu.
  11. Pacjent ma stopień 3 według CTCAE v5.0, podwyższenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) (> 5 × GGN – 10 × GGN).
  12. Pacjenci niestabilni neurologicznie pomimo odpowiedniego leczenia (np. niekontrolowane drgawki).
  13. Ciąża lub laktacja.
  14. Historia reakcji na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) lub zespołem Stevensa-Johnsona (SJS). Pacjenci z nadwrażliwością na badany produkt leczniczy lub na jakikolwiek lek o podobnej budowie chemicznej lub na jakąkolwiek inną substancję pomocniczą występującą w postaci farmaceutycznej badanego produktu leczniczego.
  15. Inne nieokreślone przyczyny, które w opinii badacza sprawiają, że pacjent nie kwalifikuje się do włączenia do badania.