Pilotstudie zu Vinblastin und Tovorafenib bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierenden/progressiven RAF-veränderten niedriggradigen Gliomen (VICTORY)

Einschlusskriterien:

1. Alter

   a) Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung mindestens 25 Jahre alt sein.

2. Studiengruppe

   a) Progressiver/rezidivierender LGG (nicht NF1) mit dokumentierter BRAF- oder CRAF-Veränderung, wie durch molekulare Tests identifiziert, die routinemäßig bei CLIA oder anderen ähnlich zertifizierten Labors durchgeführt werden.

3. Diagnose

   1. Bei allen Patienten muss eine pathologische Bestätigung eines niedriggradigen Glioms mit BRAF- oder CRAF-Veränderung vorliegen.
   2. Der Patient muss an progressivem oder rezidivierendem LGG leiden.
   3. Muss mindestens 1 messbare Läsion gemäß den RANO-LGG-Kriterien aufweisen.
   4. Geeignete Histologien umfassen alle Tumoren, die gemäß der WHO-Klassifikation von Tumoren des Zentralnervensystems (5. Auflage, überarbeitet) als niedriggradiges Gliom oder niedriggradiges Astrozytom (WHO-Grad I und II) gelten, mit Ausnahme des subependymalen Riesenzellastrozytoms.

4. Vorherige Therapie

   1. Muss zuvor mindestens eine systemische Therapielinie erhalten haben (mindestens ein Vinca-Alkaloid und/oder Carboplatin als Einzelwirkstoff und/oder einen MEK- oder BRAF-Inhibitor) und dokumentierte Hinweise auf eine radiologische Progression haben.
   2. Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen (≤ Grad I) aller vorherigen Chemotherapien gegen Krebs erholt haben und gegebenenfalls die folgenden Auswaschphasen durchlaufen haben.

   ich. Myelosuppressive Chemotherapie: Mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis der myelosuppressiven Chemotherapie (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstofftherapie) ii. Strahlentherapie (XRT): Die Strahlentherapie der messbaren Läsion(en) muss mindestens 6 Monate vor der Verabreichung der Kombinationstherapie abgeschlossen sein. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, bei denen weniger als 6 Monate nach der Strahlentherapie ein radiologisches Fortschreiten einer oder mehrerer messbarer Läsionen dokumentiert ist. Mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosisfraktion von XRT auf die Nichtzielläsion.

   iii. Prüfpräparat oder eine andere oben nicht definierte Krebstherapie: Mindestens vier Wochen vor dem geplanten Beginn der Kombinationstherapie oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.

   iv. Die Patienten müssen sich von den akuten Auswirkungen einer früheren Operation erholt haben. v. Chronische Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie müssen gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 5.0, Grad ≤ 2 stabil sein, mit Ausnahme einer anhaltenden Retinopathie, die ≤ Grad 1 sein muss.

5. Leistungsstufe

   a) Karnofsky (ab 16 Jahren) oder Lansky (unter 16 Jahren) Leistungspunktzahl von mindestens 50. Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen können, gelten für die Beurteilung der Leistungsbewertung als gehfähig.

6. Tumorgewebeprobe Bestätigung, dass eine archivierte Tumorgewebeprobe verfügbar ist. Wenn keine archivierte Tumorgewebeprobe verfügbar ist, sollte zu Studienbeginn eine neue Biopsie durchgeführt werden. Die Einreichung von Tumorgewebe und einer Blutprobe ist obligatorisch und muss innerhalb von 14 Tagen nach der Aufnahme in die Studie und vor Beginn der Behandlung eingereicht werden. Eine Biopsie kann entweder bei der Erstdiagnose oder bei einem erneuten Auftreten erfolgen.

7. Organfunktion

   a) Angemessene Knochenmarksfunktion, definiert als: i. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/mm3 ii. Thrombozytenzahl (nicht unterstützt) ≥ 100 x 109/l (Transfusionen gemäß den institutionellen Richtlinien zulässig; letzte Transfusion > 2 Wochen vor der Einschreibung) iii. Hämoglobin (nicht unterstützt) ≥ 10,0 g/dl (Transfusionen gemäß den institutionellen Richtlinien zulässig; letzte Transfusion > 4 Wochen vor der Einschreibung) iv. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. B. Neulasta®) oder 7 Tage nach der letzten Dosis eines kurzwirksamen Wachstumsfaktors.

   b) Angemessene Leber- und Nierenfunktion, definiert als: i. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter (Patienten mit dokumentierter Gilbert-Krankheit können mit Genehmigung des Sponsors und Gesamtbilirubin ≤ 2 x ULN aufgenommen werden) ii. Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN iii. Serumglutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT)/Aspartat-Transaminase (AST) ≤ 2,5 x ULN iv. Serumkreatinin innerhalb normaler Grenzen oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate

   ≥ 60 ml/min/1,73 m2 basierend auf der lokalen institutionellen Praxis zur Bestimmung. c) Schilddrüsenfunktionstests im institutionellen Normalbereich. Anspruchsberechtigt sind Patienten, die mindestens 3 Wochen vor Beginn der Therapie eine stabile Dosis einer Schilddrüsenersatztherapie erhalten.

   d) Angemessene Herzfunktion, definiert als: i. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von ≥ 50 %, gemessen durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple-Gated-Acquisition (MUGA)-Scan, oder fraktionierte Verkürzung (FS) ≥ 25 % (Tissot et al., 2018), gemessen durch ECHO, innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung (ohne Medikamente gegen Herzfunktion zu erhalten). Wenn es in der Einrichtung üblich ist, das LVEF-Ergebnis als Wertebereich bereitzustellen, wird der obere Wert des Bereichs zur Bestimmung des Ergebnisses verwendet.

   ii. QTc (nach Fridericias Formel) < 470 ms, gemessen durch Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung (ohne Medikamente zur Behandlung der Herzfunktion zu erhalten).

   e) Angemessene Funktion des Zentralnervensystems (ZNS), definiert als: i. Patienten mit Anfällen sollten stabil sein und dürfen innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme keinen signifikanten Anstieg der Anfallshäufigkeit erfahren haben.

   ii. Bei Patienten mit neurologischen Defiziten sollten die Defizite mindestens 14 Tage vor der Aufnahme stabil sein.

   iii. Patienten, die Steroide wegen tumorassoziierter Symptome erhalten, müssen vor der Aufnahme 14 Tage lang eine stabile Dosis (z. B. keine Anfangs-/Ladedosis, keine Erhöhung oder Verringerung) erhalten.

8. Studienspezifisch

   1. Ophthalmologische Basisbeurteilung innerhalb von 28 Tagen nach Studieneinschreibung.
   2. MRT-Beurteilung innerhalb von 28 Tagen nach Studieneinschreibung. Eine MRT, die für klinische Indikationen, aber innerhalb des Studienfensters durchgeführt wird, wäre als Basislinie zulässig.
   3. Fähigkeit, die Behandlung, Laborüberwachung und erforderliche Klinikbesuche für die Dauer der Studienteilnahme einzuhalten.
   4. Bereitschaft männlicher und weiblicher Patienten mit reproduktivem Potenzial, für die Dauer der Behandlung und für 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments doppelt wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, definiert als eine vom Patienten und eine andere von seinem/ihrem Partner. Wirksame Verhütungsmethoden werden in Anhang H beschrieben.
   5. Fähigkeit, Tabletten oder Flüssigkeiten zu schlucken, oder Magenzugang über eine Nasen- oder Magensonde.
   6. Der Patient kann innerhalb von 14 Arbeitstagen nach dem Screening mit der Behandlung beginnen.
   7. Eltern/Erziehungsberechtigte eines Kindes oder jugendlichen Patienten haben die Fähigkeit, die Studien-ICF und das entsprechende pädiatrische Einverständnisformular zu verstehen, ihnen zuzustimmen und sie zu unterzeichnen, bevor protokollbezogene Verfahren eingeleitet werden. Der Patient hat die Möglichkeit, gegebenenfalls zum Zeitpunkt der Zustimmung der Eltern/Erziehungsberechtigten seine Einwilligung zu erteilen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Studienteilnahme auszuschließen:

  1. Der Tumor des Patienten weist außer BRAF oder CRAF weitere bereits bekannte aktivierende molekulare Veränderungen auf.
  2. Bekannte oder vermutete Diagnose einer Neurofibromatose Typ 1 (NF-1) durch Gentests oder aktuelle diagnostische klinische Kriterien.
  3. Anamnese einer größeren Krankheit, mit Ausnahme der Diagnose LGG, die eine sichere Teilnahme am Protokoll beeinträchtigen könnte.
  4. Patient mit einer Vorgeschichte oder aktuellen Anzeichen einer zentralen serösen Retinopathie (CSR), eines Netzhautvenenverschlusses (RVO) oder einer Ophthalmopathie zu Studienbeginn, der als Risikofaktor für CSR oder RVO angesehen wird. Ophthalmologische Befunde, die auf ein langjähriges Gliom der Sehbahn zurückzuführen sind (z. B. Sehverlust, Blässe des Sehnervs oder Schielen), werden für die Zwecke dieser Studie NICHT als signifikante Anomalie angesehen.
  5. Größere Operation innerhalb von 14 Tagen (2 Wochen) vor der Einschreibung (ohne zentralvenösen Zugang, Zystenfensterung oder Zystendrainage oder Platzierung oder Revision eines ventrikuloperitonealen Shunts).
  6. Klinisch signifikante aktive Herz-Kreislauf-Erkrankung oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte oder tiefe Venenthrombose/Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, anhaltende Kardiomyopathie oder aktuell verlängertes QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz nach Fridericias Formel (QTcF), Intervall > 470 ms basierend auf dreifacher EKG-Durchschnitt.
  7. Begleitmedikamente, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP2C8 oder CYP3A4 sind, innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Therapie. Begleitmedikamente, die BCRP-Substrate mit enger therapeutischer Breite sind, innerhalb von 14 Tagen vor Therapiebeginn
  8. Aktuelle Einschreibung in eine andere Prüfbehandlungsstudie. Die Teilnahme an einer gleichzeitigen Beobachtungs- oder Bioprobenahmestudie ist zulässig.
  9. Aktive systemische bakterielle, virale oder Pilzinfektion.
  10. Übelkeit und Erbrechen ≥ National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5,0 Grad 2 (für diejenigen, die nicht durch unterstützende Behandlung kontrolliert werden), Malabsorption, die eine Nahrungsergänzung erfordert, oder erhebliche Darm- oder Magenresektion, die eine ausreichende Absorption von Tovorafenib ausschließen würde.
  11. Der Patient hat einen Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK) CTCAE v5.0 Grad 3 (> 5 × ULN – 10 × ULN).
  12. Patienten, die trotz adäquater Behandlung neurologisch instabil sind (z. B. unkontrollierte Anfälle).
  13. Schwangerschaft oder Stillzeit.
  14. Vorgeschichte einer Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)-Syndrom oder Stevens-Johnson-Syndrom (SJS). Patienten mit Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat oder gegen ein Arzneimittel mit ähnlicher chemischer Struktur oder gegen einen anderen Hilfsstoff, der in der pharmazeutischen Form des Prüfpräparats enthalten ist.
  15. Andere nicht näher bezeichnete Gründe, die nach Ansicht des Prüfarztes dazu führen, dass der Patient für die Aufnahme ungeeignet ist.