Pilotstudie van vinblastine en tovorafenib bij pediatrische patiënten met recidiverende/progressieve RAF-gewijzigde laaggradige gliomen (VICTORY)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd

   a) Patiënten moeten op het moment van inschrijving jonger dan of gelijk aan 25 jaar zijn.

2. Studiegroep

   a) Progressieve/terugkerende LGG (niet-NF1) met gedocumenteerde BRAF- of CRAF-verandering zoals geïdentificeerd door middel van moleculaire testen zoals routinematig uitgevoerd bij CLIA of andere soortgelijke gecertificeerde laboratoria.

3. Diagnose

   1. Alle patiënten moeten een pathologische bevestiging hebben van een laaggradig glioom met BRAF- of CRAF-verandering.
   2. De patiënt moet progressieve of recidiverende LGG hebben.
   3. Moet minimaal 1 meetbare laesie hebben, zoals gedefinieerd door de RANO-LGG-criteria.
   4. In aanmerking komende histologieën omvatten alle tumoren die worden beschouwd als laaggradig glioom of laaggradig astrocytoom (WHO graad I en II) volgens de WHO-classificatie van tumoren van het centrale zenuwstelsel - 5e herziene editie, met uitzondering van subependymaal reuzecelastrocytoom.

4. Voorafgaande therapie

   1. Moet minimaal één lijn systemische therapie hebben ontvangen (ten minste een vinca-alkaloïde en/of carboplatine als monotherapie en/of een MEK- of BRAF-remmer) en gedocumenteerd bewijs hebben van radiografische progressie.
   2. Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten (≤ graad I) van alle eerdere chemotherapie tegen kanker en de volgende wash-outperiodes hebben ondergaan, indien van toepassing.

   i. Myelosuppressieve chemotherapie: Ten minste 21 dagen na de laatste dosis myelosuppressieve chemotherapie (42 dagen indien eerder nitrosoureum aanwezig was) ii. Bestralingstherapie (XRT): Bestralingstherapie voor de meetbare laesie(s) moet ten minste 6 maanden vóór toediening van de combinatietherapie zijn voltooid. Patiënten die minder dan 6 maanden na de radiotherapie radiografische progressie hebben gedocumenteerd in 1 of meer meetbare laesies komen in aanmerking. Tenminste 2 weken na de laatste dosisfractie van XRT op de niet-doellaesie.

   iii. Onderzoeksmiddel of een andere antikankertherapie die hierboven niet is gedefinieerd: Ten minste vier weken vóór de geplande start van de combinatietherapie, of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van welke van de twee korter is.

   iv. Patiënten moeten hersteld zijn van de acute gevolgen van een eerdere operatie. v. Chronische toxiciteiten als gevolg van eerdere antikankertherapie moeten stabiel zijn volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0 Graad ≤ 2, behalve aanhoudende retinopathie die ≤ Graad 1 moet zijn.

5. Prestatieniveau

   a) Karnofsky (die 16 jaar en ouder) of Lansky (die jonger dan 16 jaar) prestatiescore van minimaal 50. Patiënten die vanwege verlamming niet kunnen lopen, maar wel in een rolstoel kunnen zitten, worden voor het beoordelen van de prestatiescore als ambulant beschouwd.

6. Tumorweefselmonster Bevestiging dat er een tumorweefselmonster uit het archief beschikbaar is. Als er geen tumorweefselmonster uit het archief beschikbaar is, moet bij aanvang een nieuwe biopsie worden uitgevoerd. Het indienen van tumorweefsel en een bloedmonster is verplicht en moet binnen 14 dagen na inschrijving voor het onderzoek en vóór aanvang van de behandeling worden ingediend. Biopsie kan plaatsvinden bij de eerste diagnose of bij herhaling.

7. Orgel functie

   a) Adequate beenmergfunctie gedefinieerd als: i. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1000/mm3 ii. Aantal bloedplaatjes (niet ondersteund) ≥ 100 x 109/l (transfusies toegestaan ​​volgens institutionele richtlijnen; laatste transfusie > 2 weken voorafgaand aan inschrijving) iii. Hemoglobine (niet ondersteund) ≥ 10,0 g/dl (transfusies toegestaan ​​volgens institutionele richtlijnen; laatste transfusie > 4 weken voorafgaand aan inschrijving) iv. Hematopoietische groeifactoren: minimaal 14 dagen na de laatste dosis van een langwerkende groeifactor (bijv. Neulasta®) of 7 dagen voor een kortwerkende groeifactor.

   b) Adequate lever- en nierfunctie gedefinieerd als: i. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd (patiënten met gedocumenteerde ziekte van Gilbert kunnen worden geïncludeerd met toestemming van de sponsor en totaal bilirubine ≤ 2 x ULN) ii. Serum glutaminezuurtransaminase (SGPT)/alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN iii. Serum glutamine-oxaalazijntransaminase (SGOT)/aspartaattransaminase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN iv. Serumcreatinine binnen normale grenzen of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid

   ≥ 60 ml/min/1,73 m2 gebaseerd op lokale institutionele praktijk voor bepaling. c) Schildklierfunctietests binnen het normale institutionele bereik. Patiënten die minimaal 3 weken vóór aanvang van de behandeling een stabiele dosis schildkliervervangende therapie krijgen, komen in aanmerking.

   d) Adequate hartfunctie gedefinieerd als: i. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) van ≥ 50% zoals gemeten met een echocardiogram (ECHO) of multiple-gated acquisition (MUGA)-scan, of fractionele verkorting (FS) ≥ 25% (Tissot et al., 2018) zoals gemeten met ECHO, binnen 14 dagen vóór inschrijving (terwijl u geen medicijnen voor de hartfunctie ontvangt). Als het bij de instelling gebruikelijk is om het LVEF-resultaat als een bereik van waarden aan te bieden, wordt de bovenste waarde van het bereik gebruikt om het resultaat te bepalen.

   ii. QTc (volgens de formule van Fridericia) < 470 ms zoals gemeten via een elektrocardiogram (ECG) binnen 14 dagen vóór inschrijving (terwijl u geen medicijnen krijgt voor de hartfunctie).

   e) Adequate functie van het centrale zenuwstelsel (CZS), gedefinieerd als: i. Patiënten met epileptische aanvallen moeten stabiel zijn en mogen binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname geen significante toename van de frequentie van aanvallen hebben ervaren.

   ii. Patiënten met neurologische stoornissen moeten gedurende minimaal 14 dagen vóór inschrijving een stoornis hebben die stabiel is.

   iii. Patiënten die steroïden krijgen voor tumor-geassocieerde symptomen moeten gedurende 14 dagen voorafgaand aan deelname een stabiele dosis krijgen (bijvoorbeeld geen start-/oplaaddosis, geen verhoging of verlaging).

8. Studie specifiek

   1. Basisbeoordeling oogheelkunde binnen 28 dagen na inschrijving voor de studie.
   2. MRI-beoordeling binnen 28 dagen na inschrijving voor de studie. MRI gedaan voor klinische indicatie, maar binnen het onderzoekvenster, zou als uitgangswaarde worden toegestaan.
   3. Mogelijkheid om te voldoen aan de behandeling, laboratoriummonitoring en vereiste kliniekbezoeken voor de duur van de deelname aan het onderzoek.
   4. Bereidheid van mannelijke en vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen om dubbel effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, gedefinieerd als één die door de patiënt wordt gebruikt en één die door zijn/haar partner wordt gebruikt, gedurende de duur van de behandeling en gedurende 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Effectieve anticonceptiemethoden worden beschreven in bijlage H.
   5. Mogelijkheid om tabletten of vloeistof door te slikken, of toegang tot de maag via een neus- of maagsonde.
   6. De patiënt kan binnen 14 werkdagen na screening met de behandeling starten.
   7. De ouder/voogd van een kind of adolescente patiënt heeft het vermogen om de studie-ICF en het toepasselijke instemmingsformulier voor kinderen te begrijpen, ermee in te stemmen en deze te ondertekenen voordat met protocolgerelateerde procedures wordt gestart; de patiënt heeft de mogelijkheid om, indien van toepassing, toestemming te geven op het moment dat de ouder/voogd toestemming geeft.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, moeten worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

  1. De tumor van de patiënt heeft aanvullende, eerder bekende activerende moleculaire veranderingen, anders dan BRAF of CRAF.
  2. Bekende of vermoedelijke diagnose van neurofibromatose Type 1 (NF-1) via genetische tests of huidige diagnostische klinische criteria.
  3. Geschiedenis van enige belangrijke ziekte, anders dan de diagnose LGG, die veilige deelname aan het protocol zou kunnen verstoren.
  4. Patiënt met een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van centrale sereuze retinopathie (CSR), retinale veneuze occlusie (RVO) of oftalmopathie aanwezig bij aanvang, die als een risicofactor voor CSR of RVO zou worden beschouwd. Oftalmologische bevindingen die secundair zijn aan langdurig bestaand glioom van de optische baan (zoals verlies van gezichtsvermogen, bleekheid van de oogzenuw of scheelzien) worden voor de doeleinden van dit onderzoek NIET als een significante afwijking beschouwd.
  5. Grote operatie binnen 14 dagen (2 weken) voorafgaand aan inschrijving (exclusief centrale veneuze toegang, cystfenestratie of cystedrainage, of plaatsing of revisie van een ventriculoperitoneale shunt).
  6. Klinisch significante actieve hart- en vaatziekten, of een voorgeschiedenis van een myocardinfarct, of diepe veneuze trombose/longembolie binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, aanhoudende cardiomyopathie of huidig ​​verlengd QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Fridericia (QTcF) interval > 470 ms gebaseerd op drievoudig ECG-gemiddelde.
  7. Gelijktijdige medicatie die sterke remmers of inductoren zijn van CYP2C8 of CYP3A4 binnen 14 dagen vóór aanvang van de behandeling. Gelijktijdige medicatie die substraten zijn van BCRP met een smalle therapeutische index binnen 14 dagen vóór aanvang van de behandeling
  8. Huidige deelname aan een ander behandelonderzoek. Deelname aan een gelijktijdig observationeel of bio-bemonsteringsonderzoek is toegestaan.
  9. Actieve systemische bacteriële, virale of schimmelinfectie.
  10. Misselijkheid en braken ≥ National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5,0 Graad 2 (voor degenen die niet onder controle zijn door ondersteunende zorg), malabsorptie die suppletie vereist, of significante darm- of maagresectie die adequate absorptie van tovorafenib zou uitsluiten.
  11. De patiënt heeft CTCAE v5.0 graad 3, verhoging van creatinefosfokinase (CPK) (> 5 x ULN - 10 x ULN).
  12. Patiënten die ondanks adequate behandeling neurologisch instabiel zijn (bijvoorbeeld ongecontroleerde aanvallen).
  13. Zwangerschap of borstvoeding.
  14. Voorgeschiedenis van geneesmiddelreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)-syndroom of Stevens Johnsons-syndroom (SJS). Patiënten met overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel of voor een geneesmiddel met een vergelijkbare chemische structuur of voor enige andere hulpstof die aanwezig is in de farmaceutische vorm van het onderzoeksgeneesmiddel.
  15. Andere niet gespecificeerde redenen die de patiënt naar het oordeel van de onderzoeker ongeschikt maken voor inschrijving.