ベネトクラクス耐性急性骨髄性白血病に対するミトキサントロン
調査の概要
詳細な説明
これは、再発または難治性疾患を有するAML患者、またはベネトクラクス+HMAによる一次治療後にMRD+による形態学的寛解状態にある患者を対象とした非盲検第1相試験である。 予備用量決定コホートの後に、3 つの拡大コホートが続きます。
コホート 1 は、ベネトクラクス + アザシチジンと併用した場合のミトキサントロンの最大耐量 (MTD) または推奨用量を決定するための従来の 3+3 用量漸増研究になります。 ベネトクラクス+HMAによる一次治療に難治性の被験者、またはベネトクラクス+HMAによる一次治療後に反応し再発した被験者は、研究に登録し、投与されている用量およびスケジュールでベネトクラクス+アザシチジンの次のサイクルを受けることになります。標準治療に従って、開始用量4mg/m2のミトキサントロンを1～4日目にIV投与します。 用量制限毒性の有無または頻度に応じて、追加の患者は、MTD またはミトキサントロンの用量 10mg/m2 が達成されるまで、3+3 デザインに従い、1 サイクルあたり 2mg/m2 ずつ増加する適切な用量レベルで登録されます。に達しました。 用量漸増段階は、MTD が決定されると終了します。 MTD に達しない場合は、毒性と有効性のデータに基づいて、ベネトクラクス + アザシチジンと組み合わせたミトキサントロンの用量の推奨が行われます。
MTD またはミトキサントロンの推奨用量の確立後、拡大コホート (コホート 2) が開始されます。 ベネトクラクス+HMAによる一次治療に抵抗性である、またはベネトクラクス+HMAによる一次治療後に反応し再発した10人の被験者が研究に登録し、次の用量およびスケジュールでベネトクラクス+アザシチジンの次のサイクルを受けることになる。標準治療に従って、決定されたMTD/推奨用量のIVミトキサントロンを1～4日目に投与します。 このサイクルの 28 +/- 7 日目に、骨髄生検が再度行われます。 ベースラインから芽球が50%以上減少しない場合、被験者は研究を中止する。 CR、CRi、MLFS、またはベースラインからの芽球減少が50％以上発生した場合、被験者は標準治療に従って投与されている用量およびスケジュールでベネトクラクス＋アザシチジンの連続サイクルを継続することができ、ミトキサントロンのMTD/推奨用量は100mgです。 1 日目から 4 日目まで、合計 3 サイクルまで。 いかなる被験者もミトキサントロンを 3 サイクル以上受けることはありません。 ミトキサントロンサイクルが完了した後、被験者は3サイクル後に骨髄生検を受け、その後疾患が進行するまで、またはベネトクラクス+アザシチジン以外の治療法が投与されるまで、6か月ごとにMRD評価を伴う骨髄生検を継続します。被験者は研究から中止されます。
コホート 3 では、標準治療ベネトクラクス + HMA の 3 サイクル以下の後に MRD+ で形態学的寛解状態にある被験者が登録し、コホート 1 の MTD を下回る今後決定される用量でミトキサントロンを 1 ～ 4 日目に投与されます。ベネトクラクス+アザシチジンを、標準治療に従って投与される用量とスケジュールで、28日間の治療サイクルにわたって同時に投与します。 MRD 評価を伴う骨髄生検は、28 +/- 7 日目に実行されます。 MRD が陰性になった場合、その後の治療サイクルでは、標準治療に従って投与される用量とスケジュールでベネトクラクス + アザシチジンの投与が継続され、1 ～ 4 日目には未定の用量のミトキサントロンが最大量投与されます。ミトキサントロンの合計 3 サイクルのうち。 MRDの陰性化が起こらない場合、次のサイクルではミトキサントロンの用量をMTDを超えない未定のレベルまで増量し、ベネトクラクス＋アザシチジンを標準治療に従って投与される用量とスケジュールで投与することになる。 MRD が陰性になった場合、その後の治療サイクルでは、標準治療に従って投与される用量とスケジュールでベネトクラクス + アザシチジンの投与が継続され、1 ～ 4 日目には未定の用量のミトキサントロン IV が投与されます。ミトキサントロンの最大合計 3 サイクル。 MRD の陰性化が起こらない場合、次のサイクルではミトキサントロンを MTD を超えない未定のレベルまで増量し、ベネトクラクス + アザシチジンを標準治療に従って投与される用量とスケジュールで投与することになります。 被験者はミトキサントロンを 3 サイクルを超えて投与されません。 ミトキサントロンサイクルが完了した後、被験者は、疾患が進行するまで、またはベネトクラクス＋アザシチジン以外の治療法が投与されるまで、6か月ごとにMRD評価を伴う骨髄生検を継続し、その時点で被験者は研究から中止されます。
コホート 4 では、標準治療のベネトクラクス/HMA を 3 サイクル以上実施した後、MRD+ で形態学的寛解状態にある被験者は、前回のベネトクラクス/HMA サイクルの開始から 28 ～ 50 日後に登録します。 彼らは、コホート 1 の MTD を下回る用量で、1 ～ 4 日目にミトキサントロン IV を受ける予定です。 14日目に、被験者は標準治療に従って投与される用量とスケジュールでベネトクラクス+アザシチジンの投与を開始します。 42 +/- 7 日目に、MRD 評価を伴う骨髄生検が再度行われます。 MRD が陰性になった場合、その後の治療サイクルでは、標準治療に従って投与される用量とスケジュールでベネトクラクス + アザシチジンの投与が継続され、1 ～ 4 日目には未定の用量のミトキサントロン IV が投与されます。ミトキサントロンの最大合計 3 サイクル。 MRD の陰性化が起こらない場合、次のサイクルでは同じスケジュールが維持され、ミトキサントロンを MTD を超えない今後決定される用量レベルまで増量する可能性があります。 MRDが陰性への転換が起こった場合、標準治療に従って投与される用量およびスケジュールでベネトクラクス+アザシチジンを伴う、この用量でのミトキサントロンの追加サイクルが1サイクル行われる。 MRD の陰性化が起こらない場合、次のサイクルでは同じスケジュールが維持され、ミトキサントロンが MTD を超えない未決定のレベルまで上昇する可能性があります。 いかなる被験者もミトキサントロンを 3 サイクル以上受けることはありません。 ミトキサントロンサイクルが完了した後、被験者は、疾患が進行するまで、またはベネトクラクス＋アザシチジン以外の治療法が投与されるまで、6か月ごとにMRD評価を伴う骨髄生検を継続し、その時点で被験者は研究から中止されます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Derek Schatz
- 電話番号：720-848-0628
- メール：derek.schatz@cuanschutz.edu
研究場所
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Colorado
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Aurora、Colorado、アメリカ、80045
- 募集
- University Of Colorado Hospital
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副調査官：
- Jonathan Gutman, MD
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副調査官：
- Brad Haverkos, MD
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副調査官：
- Manali Kamdar, MD
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副調査官：
- Daniel Sherbenou, MD
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副調査官：
- Jagar Jasem, MD
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副調査官：
- Christine McMahon, MD
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副調査官：
- Marc Schwartz, MD
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副調査官：
- Steven Bair, MD
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主任研究者：
- Andrew Kent, MD, PhD
-
コンタクト：
- Derek Schatz
- 電話番号：(720) 848-0628
- メール：DEREK.SCHATZ@CUANSCHUTZ.EDU
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副調査官：
- Mathew Angelos, MD
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副調査官：
- Jorge Monge Urrea, MD
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副調査官：
- Maria Amaya, MD
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副調査官：
- Ajay Major, MD
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副調査官：
- Daniel Pollyea, MD
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 被験者はWHO基準による非APL AMLの確認を受けており、第一選択のベネトクラクス/HMA（アザシチジンまたはデシタビン）による治療を受けていなければなりません。
- 被験者は、IWG基準による再発疾患、またはベネトクラクス/HMAの完全な1サイクル以上後のPR反応未満によって定義される第一選択のベネトクラクス/HMAに抵抗性の疾患を有している必要があります。
- 被験者は、ヘマトロジクス社が実施するFDA承認のフローサイトメトリー検査によって測定される測定可能な残存病変（MRD+）（コホート3および4）、または再発/難治性疾患（コホート1および2）のいずれかを有している必要があります。
- 被験者の予想余命は少なくとも12週間でなければなりません。
- 被験者は東部協力腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスが2以下でなければなりません。
- 被験者は、CKD-EPIクレアチニン方程式を使用して計算されたクレアチニンクリアランス≧60mL/分によって証明される適切な腎機能を有している必要があります。
- 被験者は、研究1日目の前1か月以内にマルチゲート収集（MUGA）または心エコー図（ECHO）によって評価された左心室駆出率（LVEF）>50％によって測定される適切な心機能を有していなければなりません
被験者は以下のとおり適切な肝機能を持っている必要があります。
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 3.0 × ULN*
- アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 3.0 × ULN*
ビリルビン ≤ 1.5 × ULN (ギルバート症候群によるものを除く)*
- 白血病臓器への関与が原因と考えられる場合を除く
- 非不妊男性被験者は、少なくとも治験薬の投与開始前から、治験薬の最後の投与後90日間継続する前に、パートナーとともに避妊法を使用しなければならない。 男性被験者が外科的に無菌である場合（外科的成功を確認する医学的評価を伴う精管切除術）、または男性被験者に閉経後または永久的に不妊である女性パートナーがいる場合（両側卵巣切除術、両側卵管切除術、または子宮摘出術）、避妊は必要ありません。
女性被験者は次のいずれかでなければなりません。
- 閉経後。年齢が 60 歳以上で、別の医学的原因がないのに 12 か月以上月経がない人と定義されます。または
- 永久的に外科的に無菌である（両側卵巣摘出術、両側卵管切除術、または子宮摘出術）。または
- 被験者に妊娠の可能性がある場合、治験治療中および最後の投与後6か月間は避妊薬の使用が必要です。
- 被験者は、研究指示手順を開始する前に、治験審査委員会（IRB）によって承認されたインフォームドコンセントに自発的に署名し、日付を記入する必要があります。
除外基準:
- 被験者はAMLによる活発なCNS関与を知っています。
対象者は、治験責任医師が本研究への参加に悪影響を与えると判断した臨床的に重大な症状の病歴を有している。以下を含むがこれらに限定されない。
- 過去6か月以内に活動性の重大な心疾患がある。ニューヨーク心臓協会の心不全＞クラス2、不安定狭心症、または心筋梗塞など。
- 腎疾患、神経疾患、精神疾患、内分泌疾患、代謝疾患、免疫疾患、肝臓疾患、心血管疾患、または白血病とは無関係の出血疾患。
被験者は吸収不良症候群または経腸投与経路を妨げる他の症状を患っている。 これには、炎症性腸疾患の病歴が含まれます（例： クローン病、潰瘍性大腸炎）、セリアック病（例：
スプルー）、以前の胃切除術もしくは上部腸切除術、または治験薬の吸収、分布、代謝もしくは排泄を妨げる、および/または対象を胃腸毒性のリスク増加にさらす可能性のある他の胃腸疾患もしくは欠陥。
- 被験者は治療を必要とする制御されていない全身性感染症（ウイルス、細菌、または真菌）の証拠を示しています。 制御されていないとは、適切な抗生物質、抗ウイルス療法、および/またはその他の治療にもかかわらず、改善が見られず、感染に関連する兆候/症状が継続していることと定義されます。
被験者は研究参加前に他の悪性腫瘍の病歴を持っているが、以下を除く：
- 乳房または子宮頸部の上皮内がんが適切に治療されている
- 皮膚の基底細胞癌または限局性皮膚扁平上皮癌
- 前立腺がんはホルモン療法以外の治療を必要としない
- 過去の悪性腫瘍が限定的であり、治癒目的で外科的に切除された（または他の治療法で治療された）
- 被験者の白血球数は25×109/Lを超えています。 注: ヒドロキシ尿素またはアフェレーシスは、この基準を満たすことが許可されています (コホート 3 のみ)。
- 妊娠中または授乳中の女性。
- アザシチジンまたはマンニトールに対する過敏症が既知または疑われる。
- アントラサイクリンまたはアントラセンジオンへの過去の曝露
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：コホート1
コホート 1 は、ベネトクラクス + アザシチジンと併用した場合のミトキサントロンの最大耐量 (MTD) または推奨用量を決定するための従来の 3+3 用量漸増研究になります。
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ベネトクラクスは、Bcl-2 と呼ばれるタンパク質に結合します。
このタンパク質は CLL がん細胞に大量に存在し、細胞が体内でより長く生存できるようにし、がん治療薬に対する耐性を高めます。
ベネトクラクスは、Bcl-2 に結合してその作用をブロックすることにより、がん細胞を死滅させ、それによって病気の進行を遅らせます。
他の名前：
ピリミジン ヌクレオシド シチジンの類似体は、細胞分化、遺伝子発現、デオキシリボ核酸 (DNA) 合成と代謝に影響を及ぼし、細胞毒性を引き起こします。
他の名前：
ミトキサントロン注射剤、USP (濃縮物) は、静脈内使用のための合成抗悪性腫瘍アントラセンジオンです。
他の名前：
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実験的：コホート 2
ミトキサントロンのMTDを確立した後、拡大コホートが開始されます。
ベネトクラクス+HMAによる一次治療に抵抗性の被験者10名、またはベネトクラクス+HMAによる一次治療後に反応があり再発した被験者10名が研究に登録し、投与されている用量およびスケジュールでベネトクラクス+アザシチジンの次のサイクルを受けることになる。標準治療に従って、決定されたMTD/推奨用量のIVミトキサントロンを1〜4日目に投与します。
このサイクルの 28 日 +/- 7 日目に、骨髄生検が繰り返されます。
ベースラインから芽球が50%以上減少しない場合、被験者は研究を中止する。
CR、CRi、MLFS、またはベースラインからの芽球減少が50％以上発生した場合、被験者は標準治療に従って投与されている用量およびスケジュールでベネトクラクス＋アザシチジンの連続サイクルを継続することができ、ミトキサントロンのMTD/推奨用量は100％とする。 1～4日目、最大3サイクル。
いかなる被験者もミトキサントロンを 3 サイクル以上受けることはありません。
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ベネトクラクスは、Bcl-2 と呼ばれるタンパク質に結合します。
このタンパク質は CLL がん細胞に大量に存在し、細胞が体内でより長く生存できるようにし、がん治療薬に対する耐性を高めます。
ベネトクラクスは、Bcl-2 に結合してその作用をブロックすることにより、がん細胞を死滅させ、それによって病気の進行を遅らせます。
他の名前：
ピリミジン ヌクレオシド シチジンの類似体は、細胞分化、遺伝子発現、デオキシリボ核酸 (DNA) 合成と代謝に影響を及ぼし、細胞毒性を引き起こします。
他の名前：
ミトキサントロン注射剤、USP (濃縮物) は、静脈内使用のための合成抗悪性腫瘍アントラセンジオンです。
他の名前：
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実験的：コホート 3
ソケット＋HMAの3サイクル以下でMRD＋による寛解状態にある被験者は、コホート1からのMTDを下回る未定用量で1～4日目に登録し、マイトックスを投与し、同時にベン＋アザを用量＆用量で投与する。スケジュールは 28 日周期で soc admin になります。
BMBX と MRD の評価は 28 日目に行われます。
MRD-が発生した場合、その後の治療サイクルでは、1〜4日目に未定用量のmitoxを加えたsoc adminの用量とスケジュールでven+azaを最大3サイクル投与し続けます。
MRD-が発生しない場合、次のサイクルでは、時点管理の用量およびスケジュールでベン+アザを使用して、ミトックス用量を未定のレベルかつMTDを超えないレベルまで増量することができる。
MRD-が発生した場合、その後の治療サイクルでは、1〜4日目に未定用量のIV mitoxを投与し、最大3サイクル、soc adminの用量およびスケジュールでven+azaを投与し続ける。
MRD-が発生しない場合、次のサイクルでは、その日ごとに管理される用量およびスケジュールでベン+アザを使用して、ミトックスを未定のレベルおよびMTDを超えないレベルまで増加させることができる。
被験者は 3 サイクルを超えることはありません。
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ベネトクラクスは、Bcl-2 と呼ばれるタンパク質に結合します。
このタンパク質は CLL がん細胞に大量に存在し、細胞が体内でより長く生存できるようにし、がん治療薬に対する耐性を高めます。
ベネトクラクスは、Bcl-2 に結合してその作用をブロックすることにより、がん細胞を死滅させ、それによって病気の進行を遅らせます。
他の名前：
ピリミジン ヌクレオシド シチジンの類似体は、細胞分化、遺伝子発現、デオキシリボ核酸 (DNA) 合成と代謝に影響を及ぼし、細胞毒性を引き起こします。
他の名前：
ミトキサントロン注射剤、USP (濃縮物) は、静脈内使用のための合成抗悪性腫瘍アントラセンジオンです。
他の名前：
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実験的：コホート 4
３サイクルを超えるｓｏｃ ｖｅｎ／ＨＭＡサイクル後、ＭＲＤ＋により形態学的寛解状態にある対象は、前回のｖｅｎ／ＨＭＡサイクルから２８〜５０日後に登録する。
対象は、コホート 1 からの MTD を下回る未定用量で 1 ～ 4 日目にミトックス IV を受けます。 14日目に、被験者は社会に従って用量とスケジュールでベン+アザを開始します。
42 日目に、MRD 評価を伴う BMBX が繰り返されます。
MRD-が発生した場合、その後のサイクルは、socごとの用量およびスケジュールで、1〜4日目に未定用量のIVマイトックスを最大3サイクルのマイトックスで投与するベン+アザの投与を継続する。
MRD-が発生しない場合、次のサイクルは同じスケジュールを維持し、MTDを超えない未定の用量レベルまでミトックスを増加させる可能性があります。
ＭＲＤ−が発生した場合、この用量で１サイクルのミトックスを追加し、１回当たりの用量およびスケジュールでベン＋アザを投与する。
MRD-が発生しない場合、次のサイクルは同じスケジュールを維持し、ミトックスを未定のレベルまで上昇させ、MTDを超えない可能性があります。
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ベネトクラクスは、Bcl-2 と呼ばれるタンパク質に結合します。
このタンパク質は CLL がん細胞に大量に存在し、細胞が体内でより長く生存できるようにし、がん治療薬に対する耐性を高めます。
ベネトクラクスは、Bcl-2 に結合してその作用をブロックすることにより、がん細胞を死滅させ、それによって病気の進行を遅らせます。
他の名前：
ピリミジン ヌクレオシド シチジンの類似体は、細胞分化、遺伝子発現、デオキシリボ核酸 (DNA) 合成と代謝に影響を及ぼし、細胞毒性を引き起こします。
他の名前：
ミトキサントロン注射剤、USP (濃縮物) は、静脈内使用のための合成抗悪性腫瘍アントラセンジオンです。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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最大耐用量（MTD）
時間枠：各サイクル終了時（28日）に再評価し、MTDに達するまで、必要に応じて最大5サイクルまで実施
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コホート 1: ミトキサントロンとベネトクラックス＋アザシチジンの併用における最大耐用量（MTD）および／または推奨第2相投与量（RP2D）を決定する。
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各サイクル終了時（28日）に再評価し、MTDに達するまで、必要に応じて最大5サイクルまで実施
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全体的な反応率
時間枠：ベースラインから治療終了まで（最長1年間）
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コホート2：ミトキサントロンおよびベネトクラックス＋アザシチジン治療後の全奏効率（CR+CRi+PR+MLFS）
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ベースラインから治療終了まで（最長1年間）
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グレード4または5の有害事象の数
時間枠：ベースラインから治療終了まで（最大1年）
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Cohorts 3および4：ミトキサントロンの標準治療であるベネトクラックス+アザシチジンとの併用または順次投与における安全性を評価する
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ベースラインから治療終了まで（最大1年）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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生存データ
時間枠：研究完了まで、最大5年間
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全コホート：再発までの生存期間、寛解期間、全生存期間、およびグレードと帰属による有害事象
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研究完了まで、最大5年間
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MRD+からMRD-への転換数
時間枠：各治療サイクル（28日間）終了後、最大3サイクルまで
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コホート3および4：ミトキサントロン治療後のMRD陽性からMRD陰性への転換率を決定する。
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各治療サイクル（28日間）終了後、最大3サイクルまで
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Andrew Kent, MD, PhD、University of Colorado, Denver
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 24-0178.cc
- NCI-2024-04761 (その他の識別子：CTRP)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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