Mitoxantron til Venetoclax Resistent Akut Myeloid Leukæmi

Dette er et åbent fase 1-studie for AML-personer med recidiverende eller refraktær sygdom eller personer i morfologisk remission med MRD+ efter førstelinjebehandling med venetoclax+HMA. En foreløbig dosisfindende kohorte vil blive efterfulgt af 3 ekspansionskohorter.

Kohorte 1 vil være et konventionelt 3+3 dosis-eskaleringsstudie for at bestemme maksimal tolereret (MTD) eller anbefalet dosis af mitoxantron, når det bruges sammen med venetoclax+azacitidin. Forsøgspersoner, der er refraktære over for førstelinjebehandling med venetoclax+HMA, eller som reagerer og derefter får tilbagefald efter førstelinjebehandling med venetoclax+HMA, vil optages i undersøgelsen og modtage en efterfølgende cyklus af venetoclax+azacitidin i den dosis og tidsplan, der administreres efter standarden for pleje, sammen med en startdosis på 4 mg/m2 mitoxantron administreret IV på dag 1-4. Afhængigt af fraværet eller hyppigheden af ​​dosisbegrænsende toksiciteter, vil yderligere patienter blive indskrevet ved de passende dosisniveauer, stigende med 2mg/m2 pr. cyklus, i henhold til 3+3-designet, indtil MTD eller en dosis på 10mg/m2 mitoxantron er nået. Dosiseskaleringsfasen afsluttes, når MTD er bestemt; hvis MTD ikke nås, vil en anbefaling af en dosis af mitoxantron i kombination med venetoclax+azacitidin blive lavet baseret på toksicitets- og effektdata.

Efter etablering af MTD eller anbefalet dosis af mitoxantron, vil en ekspansionskohorte (kohorte 2) åbne. 10 forsøgspersoner, som er refraktære over for førstelinjebehandling med venetoclax+HMA, eller som reagerer og derefter får tilbagefald efter førstelinjebehandling med venetoclax+HMA, vil optages i undersøgelsen og modtage en efterfølgende cyklus med venetoclax+azacitidin i den dosis og tidsplan, der er administreret i henhold til standarden for pleje, med den fastsatte MTD/anbefalet dosis af IV mitoxantron givet på dag 1-4. På dag 28 +/- 7 dage af denne cyklus vil en knoglemarvsbiopsi blive gentaget. I fravær af en ≥50 % blastreduktion fra baseline, vil forsøgspersonen afbryde undersøgelsen. Hvis en CR-, CRi-, MLFS- eller blastreduktion fra baseline på ≥50 % forekommer, kan forsøgspersonen fortsætte sekventielle cyklusser af venetoclax+azacitidin med den dosis og det skema, der administreres i henhold til standardbehandlingen, med MTD/anbefalet dosis af mitoxantron på dag 1-4, i op til 3 samlede cyklusser. Ingen forsøgsperson vil modtage >3 cyklusser med mitoxantron. Efter at mitoxantron-cyklusser er afsluttet, vil forsøgspersonerne modtage en knoglemarvsbiopsi efter den tredje cyklus, og derefter fortsætte knoglemarvsbiopsier med MRD-vurderinger hver 6. måned, indtil sygdomsprogression eller administration af anden behandling end venetoclax+azacitidin, på hvilket tidspunkt emnet vil blive afbrudt fra undersøgelsen.

I kohorte 3 vil forsøgspersoner, der er i en morfologisk remission med MRD+ efter ≤3 cyklusser med standardbehandling venetoclax+HMA, tilmeldes og modtage mitoxantron på dag 1-4 i en dosis, der skal bestemmes, der er under MTD fra kohorte 1 , samtidig med venetoclax+azacitidin, i den dosis og det skema, der administreres i henhold til standardbehandlingen, over en 28-dages behandlingscyklus. En knoglemarvsbiopsi med MRD-vurdering vil blive udført på dag 28 +/- 7 dage. Hvis MRD-konvertering til negativ opstår, vil efterfølgende behandlingscyklusser fortsætte med at administrere venetoclax+azacitidin i den dosis og det skema, der administreres i henhold til standardbehandlingen, med den fastsatte dosis af mitoxantron på dag 1-4, i et maksimum af tre samlede cyklusser af mitoxantron. Hvis MRD-konvertering til negativ ikke forekommer, kan den næste cyklus eskalere mitoxantron-dosis til et niveau, der skal bestemmes og ikke overskride MTD, med venetoclax+azacitidin i den dosis og tidsplan, der administreres i henhold til standarden for pleje. Hvis MRD-konvertering til negativ opstår, vil efterfølgende behandlingscyklusser fortsætte med at administrere venetoclax+azacitidin i den dosis og det skema, der administreres i henhold til standardbehandlingen, med den fastsatte dosis af IV mitoxantron på dag 1-4, i en maksimalt tre samlede cyklusser af mitoxantron. Hvis MRD-konvertering til negativ ikke forekommer, kan den næste cyklus eskalere mitoxantronen til et niveau, der skal bestemmes og ikke overskride MTD, med venetoclax+azacitidin i den dosis og tidsplan, der administreres i henhold til standarden for pleje. Forsøgspersoner vil ikke modtage >3 cyklusser af mitoxantron. Efter at mitoxantron-cyklusser er afsluttet, vil forsøgspersonerne fortsætte knoglemarvsbiopsier med MRD-vurderinger hver 6. måned, indtil sygdomsprogression eller administration af anden behandling end venetoclax+azacitidin, på hvilket tidspunkt forsøgspersonen vil blive afbrudt fra undersøgelsen.

I kohorte 4 vil forsøgspersoner, der er i en morfologisk remission med MRD+ efter >3 cyklusser med standardbehandling venetoclax/HMA, tilmeldes 28-50 dage efter starten af ​​den foregående venetoclax/HMA-cyklus. De vil modtage mitoxantron IV på dag 1-4 i en dosis, der skal bestemmes, som er under MTD fra kohorte 1; på dag 14 vil forsøgspersonen starte med venetoclax+azacitidin ved den dosis og det skema, der administreres i henhold til standardbehandlingen. På dag 42 +/- 7 dage gentages en knoglemarvsbiopsi med MRD vurdering. Hvis MRD-konvertering til negativ opstår, vil efterfølgende behandlingscyklusser fortsætte med at administrere venetoclax+azacitidin i den dosis og det skema, der administreres i henhold til standardbehandlingen, med den fastsatte dosis af IV mitoxantron på dag 1-4, i en maksimalt tre samlede cyklusser af mitoxantron. Hvis MRD-konvertering til negativ ikke forekommer, vil den næste cyklus bevare den samme tidsplan og kan eskalere mitoxantronen til et dosisniveau, der skal bestemmes, og som ikke overstiger MTD. Hvis MRD-konvertering til negativ forekommer, vil der blive givet en ekstra cyklus af mitoxantron ved denne dosis, med venetoclax+azacitidin i den dosis og det skema, der administreres i henhold til standardbehandlingen. Hvis MRD-konvertering til negativ ikke forekommer, vil den næste cyklus bevare den samme tidsplan og kan eskalere mitoxantronen til et niveau, der skal bestemmes, og som ikke overstiger MTD. Ingen forsøgsperson vil modtage >3 cyklusser med mitoxantron. Efter at mitoxantron-cyklusser er afsluttet, vil forsøgspersonerne fortsætte knoglemarvsbiopsier med MRD-vurderinger hver 6. måned, indtil sygdomsprogression eller administration af anden behandling end venetoclax+azacitidin, på hvilket tidspunkt forsøgspersonen vil blive afbrudt fra undersøgelsen.