Mitoxantron för Venetoclax Resistent Akut Myeloid Leukemi

Detta är en öppen fas 1-studie för AML-patienter med återfall eller refraktär sjukdom eller patienter i morfologisk remission med MRD+ efter förstahandsbehandling med venetoclax+HMA. En preliminär dosfinnande kohort kommer att följas av 3 expansionskohorter.

Kohort 1 kommer att vara en konventionell 3+3 dosökningsstudie för att fastställa maximal tolererad (MTD) eller rekommenderad dos av mitoxantron när den används tillsammans med venetoclax+azacitidin. Patienter som är refraktära mot förstahandsbehandling med venetoclax+HMA, eller som svarar och sedan återfaller efter förstahandsbehandling med venetoclax+HMA, kommer att delta i studien och få en efterföljande cykel av venetoclax+azacitidin vid den dos och det schema som administreras enligt standarden för vård, tillsammans med en startdos på 4 mg/m2 mitoxantron administrerat IV på dagarna 1-4. Beroende på frånvaron eller frekvensen av dosbegränsande toxiciteter kommer ytterligare patienter att inkluderas med lämpliga dosnivåer, ökande med 2 mg/m2 per cykel, enligt 3+3-designen tills MTD eller en dos på 10 mg/m2 mitoxantron är nådde. Dosökningsfasen avslutas när MTD har bestämts; om MTD inte uppnås kommer en rekommendation för en dos av mitoxantron i kombination med venetoclax+azacitidin att göras baserat på toxicitets- och effektdata.

Efter upprättandet av MTD eller rekommenderad dos av mitoxantron öppnas en expansionskohort (kohort 2). 10 försökspersoner som är refraktära mot förstahandsbehandling med venetoclax+HMA, eller som svarar och sedan återfaller efter förstahandsbehandling med venetoclax+HMA, kommer att delta i studien och få en efterföljande cykel av venetoclax+azacitidin i den dos och schema som är administreras enligt standarden för vård, med den fastställda MTD/rekommenderad dos av IV mitoxantron givet dag 1-4. På dag 28 +/- 7 dagar av denna cykel kommer en benmärgsbiopsi att upprepas. I frånvaro av en ≥50 % blastreduktion från baslinjen kommer försökspersonen att avbryta studien. Om en CR-, CRi-, MLFS- eller blastreduktion från baslinjen på ≥50 % inträffar, kan patienten fortsätta sekventiella cykler av venetoclax+azacitidin i den dos och det schema som administreras enligt standarden för vård, med MTD/rekommenderad dos av mitoxantron på dag 1-4, för upp till 3 totala cykler. Ingen patient kommer att få >3 cykler av mitoxantron. Efter att mitoxantroncyklerna har avslutats kommer försökspersonerna att få en benmärgsbiopsi efter den tredje cykeln, och sedan fortsätta benmärgsbiopsier med MRD-bedömningar var sjätte månad, tills sjukdomsprogression eller administrering av någon annan behandling än venetoclax+azacitidin, då ämnet kommer att avbrytas från studien.

I kohort 3 kommer försökspersoner som är i en morfologisk remission med MRD+ efter ≤3 cykler av standardvård venetoclax+HMA att registrera sig och få mitoxantron på dagarna 1-4 i en dos som ska bestämmas som ligger under MTD från kohort 1 , samtidigt med venetoclax+azacitidin, i den dos och det schema som administreras enligt standardvården, under en 28-dagars behandlingscykel. En benmärgsbiopsi med MRD-bedömning kommer att utföras dag 28 +/- 7 dagar. Om MRD-omvandling till negativ inträffar, kommer efterföljande behandlingscykler att fortsätta att administrera venetoclax+azacitidin, i den dos och det schema som administreras enligt standarden för vård, med den att bestämma dosen av mitoxantron på dagarna 1-4, under maximalt av tre totala cykler av mitoxantron. Om MRD-omvandling till negativ inte inträffar, kan nästa cykel eskalera mitoxantrondosen till en nivå som ska bestämmas och som inte överskrider MTD, med venetoclax+azacitidin i dosen och schemat som administreras enligt standarden för vård. Om MRD-omvandling till negativ inträffar, kommer efterföljande behandlingscykler att fortsätta att administrera venetoclax+azacitidin, i den dos och det schema som administreras enligt standarden för vård, med den att bestämma dosen av IV mitoxantron på dagarna 1-4, under en maximalt tre totala cykler av mitoxantron. Om MRD-omvandling till negativ inte inträffar, kan nästa cykel eskalera mitoxantronet till en nivå som ska bestämmas och som inte överskrider MTD, med venetoclax+azacitidin i den dos och schema som administreras enligt standarden för vård. Försökspersoner kommer inte att få >3 cykler av mitoxantron. Efter att mitoxantroncyklerna har avslutats kommer försökspersonerna att fortsätta benmärgsbiopsier med MRD-bedömningar var sjätte månad, tills sjukdomsprogression eller administrering av någon annan behandling än venetoclax+azacitidin, då patienten kommer att avbrytas från studien.

I kohort 4 kommer försökspersoner som är i en morfologisk remission med MRD+ efter >3 cykler av standardvård venetoclax/HMA att registreras 28-50 dagar efter starten av den föregående venetoclax/HMA-cykeln. De kommer att få mitoxantron IV på dagarna 1-4 i en dos som ska bestämmas som ligger under MTD från kohort 1; på dag 14 kommer patienten att börja venetoclax+azacitidin med den dos och det schema som administreras enligt standarden för vård. Dag 42 +/- 7 dagar kommer en benmärgsbiopsi, med MRD-bedömning, att upprepas. Om MRD-omvandling till negativ inträffar, kommer efterföljande behandlingscykler att fortsätta att administrera venetoclax+azacitidin, i den dos och det schema som administreras enligt standarden för vård, med den att bestämma dosen av IV mitoxantron på dagarna 1-4, under en maximalt tre totala cykler av mitoxantron. Om MRD-omvandling till negativ inte inträffar kommer nästa cykel att behålla samma schema och kan eskalera mitoxantronet till en dosnivå som ska bestämmas och som inte överskrider MTD. Om MRD-omvandling till negativ inträffar, kommer ytterligare en cykel av mitoxantron vid denna dos, med venetoclax+azacitidin i den dos och det schema som administreras enligt standarden för vård, att ges. Om MRD-konvertering till negativ inte inträffar kommer nästa cykel att behålla samma schema och kan eskalera mitoxantronet till en nivå som ska bestämmas och som inte överskrider MTD. Ingen patient kommer att få >3 cykler av mitoxantron. Efter att mitoxantroncyklerna har avslutats kommer försökspersonerna att fortsätta benmärgsbiopsier med MRD-bedömningar var sjätte månad, tills sjukdomsprogression eller administrering av någon annan behandling än venetoclax+azacitidin, då patienten kommer att avbrytas från studien.