カンナビノイドとストレスに対する生体反応性 (COBRAS)

米国では、過去 20 年間にわたって、日常的な大麻使用と大麻使用障害 (CUD) の有病率が増加しています。 残念ながら、心理社会的治療によってもたらされる長期禁欲率は最小限であり、CUD に対して FDA が承認した薬剤は存在しません。 したがって、新しい CUD 治療標的を特定することは、公衆衛生上のますます緊急の必要性となっています。

ストレスによって引き起こされる大麻使用動機は、CUDの悪化に関係しているが、急性ストレスがCUDにおける大麻使用動機をどのように高めるかについてのメカニズムの理解は限られている。 これまでの研究では、晩期陽性電位（脳波検査[EEG]を使用して記録されたアプローチ動機による注意の神経測定）によって指標される、その後の大麻キューインセンティブ顕著性の急性心理社会的ストレスの増強が、独立したCUD重症度および介入反応の悪化と関連していることが実証されている。主観的な渇望のこと。 さらに、心理社会的ストレス要因に対するノルアドレナリン作動性または主観的な反応性ではなく、視床下部下垂体副腎 [HPA] 軸が、その後の大麻の手がかりによって誘発される後期陽性電位の増強と関連していました。 これらの研究は、非ゲノムの急速なグルココルチコイド効果が神経薬物合図反応性のストレス増幅に寄与するメカニズムである可能性があることを示唆しているが、それらの相関関係の設計は因果関係の推論を不可能にしている。 さらに、心理社会的ストレッサーは、ストレス反応性の HPA 軸構成要素とノルアドレナリン作動性構成要素を分離することができません。

HPA軸の活性化を分離し、因果関係を調べるために、動物モデルでは一般的だがヒトの研究ではまれな薬理学的操作を使用して、グルココルチコイド（ヒドロコルチゾン20mg）とノルアドレナリン作動性（ヨヒンビン54mg）の活性化を別々かつ協同的に生成する。 研究者らは、重度の CUD 患者 36 名を対象に、2x2 のランダム化プラセボ対照二重盲検クロスオーバー デザインを採用します。 主な目的は、薬物合図反応性と薬物使用動機に対するグルココルチコイドの因果関係を増強する効果をテストし、その効果が同時発生するノルアドレナリン作動性刺激に依存するかどうかをさらに判断することです。 前臨床研究では、糖質コルチコイドがエンドカンナビノイド活性（大麻の主な標的）の動員を介して報酬動機を増強できることが示されています。 したがって、探索的な目的として、研究者らは血漿サンプルを入手して、循環内因性カンナビノイド（2-AG、AEA）に対する薬理学的ストレスの影響と、薬物合図反応性および薬物使用動機のグルココルチコイド増強におけるそれらの仲介役割をテストする予定である。 このプロジェクトは、厳密な薬理学的チャレンジ設計と、薬物合図インセンティブ顕著性および内因性カンナビノイドシステム活性の生物学的マーカーとの非常に斬新な統合を表しています。 仮説が確認されれば、ストレスが神経大麻刺激反応性を高める原因となるメカニズムの1つが判明することになり、これは実験的治療法のテストに直ちに影響を与えることになる。 長期的な目標は、CUD 表現型の悪化を予測するストレス関連メカニズムがどのように生成され、CUD でブロックできるかを理解することです。 このモデルの開発は、候補薬剤をスクリーニングし、心理社会的薬物手がかり曝露療法を最適化するための、有効かつ効率的かつ（他の神経画像法と比較して）低コストのアプローチを提供することになる。