Каннабиноиды и биологическая реакция на стресс (COBRAS)

Распространенность ежедневного употребления каннабиса и расстройств, вызванных употреблением каннабиса (CUD), возросла в Соединенных Штатах за последние два десятилетия. К сожалению, психосоциальные методы лечения приводят к минимальному долгосрочному воздержанию от курения, и не существует одобренных FDA лекарств для лечения CUD. Таким образом, определение новых целей лечения CUD становится все более насущной потребностью общественного здравоохранения.

Мотивация употребления каннабиса, вызванная стрессом, была вовлечена в худшие результаты CUD, но механистическое понимание того, как острый стресс увеличивает мотивацию употребления каннабиса при CUD, ограничено. Предыдущая работа продемонстрировала, что усиление острого психосоциального стресса в результате последующего употребления каннабиса стимулирующей значимости, индексируемое поздним положительным потенциалом (нейронный показатель внимания, мотивированного подходом, регистрируемого с помощью электроэнцефалографии [ЭЭГ]), было связано с худшей тяжестью CUD и реакцией на вмешательство, независимо субъективной тяги. Более того, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось [HPA], а не норадренергическая или субъективная реакция на психосоциальный стрессор, была связана с последующим усилением позднего положительного потенциала, вызванного сигналом каннабиса. Эти исследования предполагают, что негеномные быстрые эффекты глюкокортикоидов могут быть механизмом, способствующим усилению стрессовой реакции нейронов на лекарственные средства, но их корреляционные модели исключают причинно-следственную связь. Кроме того, психосоциальные стрессоры не способны изолировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему от норадренергических компонентов реактивности на стресс.

Чтобы изолировать активацию оси HPA и проверить причинно-следственную связь, будут использоваться фармакологические манипуляции, распространенные на животных моделях, но редкие в исследованиях на людях, для получения отдельной и совместной активации глюкокортикоидов (20 мг гидрокортизона) и норадренергической (54 мг йохимбина). Исследователи будут использовать рандомизированный плацебо-контролируемый двойной слепой перекрестный метод 2х2 с участием 36 участников с тяжелой формой НЯБ. Основная цель — проверить причинно-следственный потенцирующий эффект глюкокортикоидов на реактивность и мотивацию употребления наркотиков, а также определить, зависит ли этот эффект от сопутствующей норадренергической стимуляции. Доклинические исследования показывают, что глюкокортикоиды могут усиливать мотивацию вознаграждения за счет мобилизации эндоканнабиноидной активности (основная цель каннабиса). Таким образом, в качестве исследовательской цели исследователи получат образцы плазмы, чтобы проверить влияние фармакологического стресса на циркулирующие эндоканнабиноиды (2-AG, AEA) и их опосредующую роль в глюкокортикоидном потенцировании реактивности на наркотики и мотивации употребления наркотиков. Этот проект представляет собой совершенно новую интеграцию строгой фармакологической задачи с биологическими маркерами стимулирующей активности лекарственного средства и активности эндоканнабиноидной системы. Если гипотезы подтвердятся, станет известен один причинный механизм, посредством которого стресс увеличивает нервную реактивность сигналов каннабиса, что будет иметь непосредственное значение для тестирования экспериментальных методов лечения. Долгосрочная цель — понять, как механизм, связанный со стрессом, предсказывающий худший фенотип CUD, генерируется и может быть заблокирован при CUD. Разработка этой модели обеспечит действенный, эффективный и (по сравнению с другими методами нейровизуализации) недорогой подход к скринингу потенциальных лекарств и оптимизации психосоциальной терапии воздействия лекарств.