Cannabinoidi e reattività biologica allo stress (COBRAS)

La prevalenza del consumo quotidiano di cannabis e del disturbo da uso di cannabis (CUD) è aumentata negli Stati Uniti negli ultimi due decenni. Sfortunatamente, i trattamenti psicosociali producono tassi minimi di astinenza a lungo termine e non esistono farmaci approvati dalla FDA per la CUD. Pertanto, l’identificazione di nuovi bersagli terapeutici per la CUD rappresenta un’esigenza di sanità pubblica sempre più urgente.

La motivazione all’uso di cannabis indotta dallo stress è stata implicata in esiti peggiori della CUD, ma la comprensione meccanicistica di come lo stress acuto aumenti la motivazione all’uso di cannabis nella CUD è limitata. Il lavoro precedente ha dimostrato che l'aumento dello stress psicosociale acuto della successiva salienza dell'incentivo della cannabis, come indicizzato dal potenziale positivo tardivo (misura neurale dell'attenzione motivata dall'approccio registrata utilizzando l'elettroencefalografia [EEG]), era associato a una peggiore gravità della CUD e una risposta all'intervento, indipendentemente del desiderio soggettivo. Inoltre, l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene [HPA], piuttosto che la reattività noradrenergica o soggettiva al fattore di stress psicosociale, è stato associato al successivo potenziamento del potenziale tardivo positivo suscitato dalla cannabis. Questi studi suggeriscono che gli effetti rapidi e non genomici dei glucocorticoidi possono essere un meccanismo che contribuisce all’amplificazione dello stress della reattività neurale al farmaco, ma i loro disegni correlazionali precludono l’inferenza causale. Inoltre, i fattori di stress psicosociali non sono in grado di isolare l’asse HPA rispetto alle componenti noradrenergiche della reattività allo stress.

Per isolare l'attivazione dell'asse HPA e testare la causalità, verranno utilizzate manipolazioni farmacologiche, comuni nei modelli animali ma rare negli studi sull'uomo, per produrre un'attivazione separata e cooperativa di glucocorticoidi (20 mg di idrocortisone) e noradrenergici (54 mg di yohimbina). I ricercatori utilizzeranno un disegno crossover in doppio cieco randomizzato, controllato con placebo 2x2 in 36 partecipanti con CUD grave. Lo scopo principale è testare l'effetto di potenziamento causale dei glucocorticoidi sulla reattività ai segnali farmacologici e sulla motivazione all'uso del farmaco, e determinare ulteriormente se l'effetto dipende dalla stimolazione noradrenergica concomitante. Il lavoro preclinico indica che i glucocorticoidi possono potenziare la motivazione alla ricompensa attraverso la mobilitazione dell’attività endocannabinoide (bersaglio primario della cannabis). Pertanto, come scopo esplorativo, i ricercatori otterranno campioni di plasma per testare l'impatto dello stress farmacologico sugli endocannabinoidi circolanti (2-AG, AEA) e il loro ruolo di mediazione nel potenziamento dei glucocorticoidi della reattività ai segnali del farmaco e della motivazione all'uso del farmaco. Questo progetto rappresenta un'integrazione altamente innovativa di un rigoroso disegno di sfida farmacologica con marcatori biologici della rilevanza dell'incentivo del farmaco e dell'attività del sistema endocannabinoide. Se le ipotesi saranno confermate, si conoscerà un meccanismo causale attraverso il quale lo stress aumenta la reattività neurale dei segnali legati alla cannabis, con implicazioni immediate per la sperimentazione di terapie sperimentali. L'obiettivo a lungo termine è capire come viene generato e come può essere bloccato un meccanismo correlato allo stress predittivo di un fenotipo CUD peggiore. Lo sviluppo di questo modello fornirà un approccio valido, efficiente e (rispetto ad altri metodi di neuroimaging) a basso costo per selezionare i farmaci candidati e ottimizzare le terapie di esposizione agli stimoli psicosociali dei farmaci.