Canabinóides e reatividade biológica ao estresse (COBRAS)

A prevalência do uso diário de cannabis e do transtorno por uso de cannabis (CUD) aumentou nos Estados Unidos nas últimas duas décadas. Infelizmente, os tratamentos psicossociais produzem taxas mínimas de abstinência a longo prazo e não existem medicamentos aprovados pela FDA para CUD. Assim, identificar novos alvos de tratamento de CUD é uma necessidade cada vez mais urgente de saúde pública.

A motivação para o uso de cannabis induzida pelo estresse tem sido implicada em piores resultados do CUD, mas uma compreensão mecanicista de como o estresse agudo aumenta a motivação para o uso de cannabis no CUD é limitada. Trabalhos anteriores demonstraram que o aumento agudo do estresse psicossocial da importância subsequente do incentivo à cannabis, conforme indexado pelo potencial positivo tardio (medida neural da atenção motivada pela abordagem registrada usando eletroencefalografia [EEG]), foi associado a pior gravidade de CUD e resposta à intervenção, independente de desejo subjetivo. Além disso, o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal [HPA], em vez da reatividade noradrenérgica ou subjetiva ao estressor psicossocial, foi associado à potencialização subsequente do potencial positivo tardio provocado pelo estímulo da cannabis. Esses estudos sugerem que os efeitos rápidos e não genômicos dos glicocorticóides podem ser um mecanismo que contribui para a amplificação do estresse da reatividade neural ao estímulo da droga, mas seus desenhos correlacionais impedem a inferência causal. Além disso, os estressores psicossociais são incapazes de isolar o eixo HPA versus os componentes noradrenérgicos da reatividade ao estresse.

Para isolar a ativação do eixo HPA e testar a causalidade, manipulações farmacológicas, comuns em modelos animais, mas raras em estudos humanos, serão usadas para produzir ativação separada e cooperativa de glicocorticóides (20 mg de hidrocortisona) e noradrenérgica (54 mg de ioimbina). Os investigadores empregarão um desenho cruzado duplo-cego randomizado 2x2, controlado por placebo em 36 participantes com CUD grave. O objetivo principal é testar o efeito potencializador causal dos glicocorticóides na reatividade ao estímulo da droga e na motivação para o uso de drogas, e determinar ainda se o efeito depende da estimulação noradrenérgica concomitante. O trabalho pré-clínico indica que os glicocorticóides podem potencializar a motivação de recompensa através da mobilização da atividade endocanabinóide (alvo principal da cannabis). Assim, como objetivo exploratório, os investigadores obterão amostras de plasma para testar o impacto do estresse farmacológico nos endocanabinóides circulantes (2-AG, AEA) e seu papel mediador na potencialização dos glicocorticóides da reatividade ao estímulo da droga e da motivação para o uso de drogas. Este projeto representa uma integração altamente inovadora de um projeto de desafio farmacológico rigoroso com marcadores biológicos de saliência de incentivo a drogas e atividade do sistema endocanabinóide. Se as hipóteses forem confirmadas, será conhecido um mecanismo causal através do qual o estresse aumenta a reatividade neural ao estímulo da cannabis, o que tem implicações imediatas para testar terapêuticas experimentais. O objetivo de longo prazo é compreender como um mecanismo relacionado ao estresse que prediz o pior fenótipo de CUD é gerado e pode ser bloqueado no CUD. O desenvolvimento deste modelo fornecerá uma abordagem válida, eficiente e (em relação a outros métodos de neuroimagem) de baixo custo para selecionar medicamentos candidatos e otimizar terapias psicossociais de exposição a estímulos medicamentosos.