Cannabinoides y reactividad biológica al estrés (COBRAS)

La prevalencia del consumo diario de cannabis y del trastorno por consumo de cannabis (CUD) ha aumentado en los Estados Unidos durante las últimas dos décadas. Desafortunadamente, los tratamientos psicosociales producen tasas mínimas de abstinencia a largo plazo y no existen medicamentos aprobados por la FDA para el CUD. Por lo tanto, identificar nuevos objetivos de tratamiento para la CUD es una necesidad de salud pública cada vez más urgente.

La motivación por el consumo de cannabis provocada por el estrés se ha relacionado con peores resultados en el CUD, pero una comprensión mecanicista de cómo el estrés agudo aumenta la motivación para el consumo de cannabis en el CUD es limitada. Trabajos anteriores han demostrado que el aumento del estrés psicosocial agudo en la prominencia del incentivo de señal de cannabis posterior, indexado por el potencial positivo tardío (medida neuronal de la atención motivada por el acercamiento registrada mediante electroencefalografía [EEG]), se asoció con una peor gravedad de la CUD y una peor respuesta a la intervención, de forma independiente. del anhelo subjetivo. Además, el eje hipotalámico pituitario suprarrenal [HPA], en lugar de la reactividad noradrenérgica o subjetiva al estresor psicosocial, se asoció con la potenciación posterior del potencial positivo tardío provocado por la señal de cannabis. Estos estudios sugieren que los efectos rápidos y no genómicos de los glucocorticoides pueden ser un mecanismo que contribuye a la amplificación del estrés de la reactividad neuronal a las señales de los fármacos, pero sus diseños correlacionales excluyen la inferencia causal. Además, los factores estresantes psicosociales no pueden aislar los componentes del eje HPA frente a los noradrenérgicos de la reactividad al estrés.

Para aislar la activación del eje HPA y probar la causalidad, se utilizarán manipulaciones farmacológicas, comunes en modelos animales pero raras en estudios en humanos, para producir una activación separada y cooperativa de glucocorticoides (20 mg de hidrocortisona) y noradrenérgica (54 mg de yohimbina). Los investigadores emplearán un diseño cruzado, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, 2x2 en 36 participantes con CUD grave. El objetivo principal es probar el efecto potenciador causal de los glucocorticoides sobre la reactividad de las señales de drogas y la motivación del consumo de drogas, y determinar además si el efecto depende de la estimulación noradrenérgica concurrente. El trabajo preclínico indica que los glucocorticoides pueden potenciar la motivación de recompensa mediante la movilización de la actividad endocannabinoide (objetivo principal del cannabis). Por tanto, como objetivo exploratorio, los investigadores obtendrán muestras de plasma para probar el impacto del estrés farmacológico en los endocannabinoides circulantes (2-AG, AEA) y su papel mediador en la potenciación de los glucocorticoides de la reactividad a las señales de drogas y la motivación del consumo de drogas. Este proyecto representa una integración muy novedosa de un diseño de desafío farmacológico riguroso con marcadores biológicos de la importancia del incentivo de las señales de drogas y la actividad del sistema endocannabinoide. Si se confirman las hipótesis, se conocerá un mecanismo causal a través del cual el estrés aumenta la reactividad neuronal a las señales del cannabis, lo que tiene implicaciones inmediatas para probar terapias experimentales. El objetivo a largo plazo es comprender cómo se genera y puede bloquearse en el CUD un mecanismo relacionado con el estrés que predice un peor fenotipo de CUD. El desarrollo de este modelo proporcionará un enfoque válido, eficiente y (en relación con otros métodos de neuroimagen) de bajo costo para detectar medicamentos candidatos y optimizar las terapias de exposición a señales psicosociales.