Cannabinoider og biologisk reaktivitet mot stress (COBRAS)

Forekomsten av daglig cannabisbruk og cannabisbruksforstyrrelse (CUD) har økt i USA de siste to tiårene. Dessverre gir psykososiale behandlinger minimale langsiktige abstinensrater, og ingen FDA-godkjente medisiner for CUD eksisterer. Derfor er identifisering av nye CUD-behandlingsmål et stadig mer presserende folkehelsebehov.

Stress-utløst cannabisbruksmotivasjon har vært involvert i dårligere CUD-utfall, men en mekanistisk forståelse av hvordan akutt stress øker cannabisbruksmotivasjonen i CUD er begrenset. Tidligere arbeid har vist at akutt psykososial stressforsterkning av påfølgende cannabis-cue-insentiv-salience, som indeksert av det sene positive potensialet (nevralt mål på tilnærmingsmotivert oppmerksomhet registrert ved bruk av elektroencefalografi [EEG]), var assosiert med verre CUD-alvorlighet og intervensjonsrespons, uavhengig av subjektiv trang. Dessuten var hypothalamus hypofyse adrenal [HPA]-aksen, snarere enn noradrenerg eller subjektiv reaktivitet til den psykososiale stressoren, assosiert med påfølgende potensering av det sent positive potensialet som fremkalte cannabissignaler. Disse studiene antyder at ikke-genomiske, raske glukokortikoideffekter kan være en medvirkende mekanisme i stressforsterkning av nevrale medikament-signal-reaktivitet, men deres korrelasjonsdesign utelukker årsaksinferens. Videre er psykososiale stressfaktorer ikke i stand til å isolere HPA-aksen vs. noradrenerge komponenter av stressreaktivitet.

For å isolere HPA-akseaktivering og teste årsakssammenheng, vil farmakologiske manipulasjoner, vanlig i dyremodeller, men sjeldne i menneskelige studier, bli brukt til å produsere separat og samarbeidende glukokortikoid (20 mg hydrokortison) og noradrenerg (54 mg yohimbin) aktivering. Etterforskerne vil bruke en 2x2 randomisert, placebokontrollert dobbeltblind crossover-design hos 36 deltakere med alvorlig CUD. Hovedmålet er å teste den kausale potensierende effekten av glukokortikoider på medikament-signal-reaktivitet og motivasjon for narkotikabruk, og videre bestemme om effekten avhenger av samtidig forekommende noradrenerg stimulering. Preklinisk arbeid indikerer at glukokortikoider kan potensere belønningsmotivasjon via mobilisering av endocannabinoid aktivitet (primært mål for cannabis). Som et utforskende mål vil etterforskerne således innhente plasmaprøver for å teste virkningen av farmakologisk stress på sirkulerende endocannabinoider (2-AG, AEA) og deres medierende rolle i glukokortikoid potensering av medikamentreaktivitet og motivasjon for narkotikabruk. Dette prosjektet representerer en svært ny integrasjon av et strengt farmakologisk utfordringsdesign med biologiske markører for insentiv for medikamenter og endocannabinoid-systemaktivitet. Hvis hypoteser bekreftes, vil en årsaksmekanisme som stress øker nevral cannabis-signalreaktivitet være kjent, noe som har umiddelbare implikasjoner for testing av eksperimentell terapeutikk. Det langsiktige målet er å forstå hvordan en stressrelatert mekanisme som forutsier verre CUD-fenotype genereres og kan blokkeres i CUD. Utvikling av denne modellen vil gi en gyldig, effektiv og (i forhold til andre nevroimagingmetoder) lavkosttilnærming for å screene kandidatmedisiner og optimere psykososiale medisineksponeringsterapier.