Cannabinoide und biologische Reaktion auf Stress (COBRAS)

Die Prävalenz des täglichen Cannabiskonsums und der Cannabiskonsumstörung (CUD) hat in den letzten zwei Jahrzehnten in den Vereinigten Staaten zugenommen. Leider führen psychosoziale Behandlungen zu minimalen langfristigen Abstinenzraten und es gibt keine von der FDA zugelassenen Medikamente gegen CUD. Daher ist die Identifizierung neuer CUD-Behandlungsziele ein immer dringenderes Bedürfnis der öffentlichen Gesundheit.

Eine durch Stress ausgelöste Motivation zum Cannabiskonsum wurde mit schlechteren CUD-Ergebnissen in Verbindung gebracht, aber ein mechanistisches Verständnis dafür, wie akuter Stress die Motivation zum Cannabiskonsum bei CUD erhöht, ist begrenzt. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass eine akute psychosoziale Stressverstärkung der nachfolgenden Cannabis-Cue-Incentive-Salienz, wie durch das späte positive Potenzial (neuronales Maß der annäherungsmotivierten Aufmerksamkeit, aufgezeichnet mittels Elektroenzephalographie [EEG]) indiziert wird, unabhängig davon mit einer schlechteren CUD-Schweregrad und Interventionsreaktion verbunden war des subjektiven Verlangens. Darüber hinaus war die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) und nicht die noradrenerge oder subjektive Reaktivität auf den psychosozialen Stressor mit der anschließenden Potenzierung des durch Cannabis hervorgerufenen späten positiven Potenzials verbunden. Diese Studien legen nahe, dass nicht-genomische, schnelle Glukokortikoideffekte ein Mechanismus sein könnten, der zur Stressverstärkung der neuronalen Arzneimittelreaktivität beiträgt, ihre korrelativen Designs schließen jedoch einen kausalen Rückschluss aus. Darüber hinaus sind psychosoziale Stressfaktoren nicht in der Lage, HPA-Achsen- und noradrenerge Komponenten der Stressreaktivität zu isolieren.

Um die HPA-Achsen-Aktivierung zu isolieren und die Kausalität zu testen, werden pharmakologische Manipulationen, die in Tiermodellen häufig, aber in Studien am Menschen selten sind, verwendet, um eine getrennte und kooperative Aktivierung von Glukokortikoiden (20 mg Hydrocortison) und noradrenergen (54 mg Yohimbin) zu erzeugen. Die Forscher werden bei 36 Teilnehmern mit schwerer CUD ein 2x2 randomisiertes, placebokontrolliertes Doppelblind-Crossover-Design anwenden. Das Hauptziel besteht darin, die kausal verstärkende Wirkung von Glukokortikoiden auf die Reaktivität von Arzneimittelreizen und die Motivation zum Drogenkonsum zu testen und weiter zu bestimmen, ob die Wirkung von einer gleichzeitig auftretenden noradrenergen Stimulation abhängt. Präklinische Arbeiten deuten darauf hin, dass Glukokortikoide die Belohnungsmotivation durch Mobilisierung der Endocannabinoid-Aktivität (primäres Ziel von Cannabis) verstärken können. Daher werden die Forscher als Forschungsziel Plasmaproben entnehmen, um die Auswirkungen von pharmakologischem Stress auf zirkulierende Endocannabinoide (2-AG, AEA) und ihre vermittelnde Rolle bei der Glukokortikoid-Potenzierung der Drogen-Cue-Reaktivität und der Drogenkonsummotivation zu testen. Dieses Projekt stellt eine höchst neuartige Integration eines strengen pharmakologischen Herausforderungsdesigns mit biologischen Markern für die Ausprägung von Arzneimittelreizen und der Aktivität des Endocannabinoidsystems dar. Wenn sich die Hypothesen bestätigen, wird ein Kausalmechanismus bekannt sein, durch den Stress die Reaktivität neuronaler Cannabis-Signale erhöht, was unmittelbare Auswirkungen auf die Erprobung experimenteller Therapeutika hat. Das langfristige Ziel besteht darin, zu verstehen, wie ein stressbedingter Mechanismus, der einen schlechteren CUD-Phänotyp vorhersagt, erzeugt wird und bei CUD blockiert werden kann. Die Entwicklung dieses Modells wird einen validen, effizienten und (im Vergleich zu anderen Neuroimaging-Methoden) kostengünstigen Ansatz für das Screening von Medikamentenkandidaten und die Optimierung psychosozialer Drogenexpositionstherapien bieten.