Kannabinoidit ja biologinen reaktiivisuus stressiin (COBRAS)

Päivittäisen kannabiksen käytön ja kannabiksen käyttöhäiriön (CUD) esiintyvyys on lisääntynyt Yhdysvalloissa viimeisen kahden vuosikymmenen aikana. Valitettavasti psykososiaaliset hoidot tuottavat minimaalisen pitkäaikaisen raittiuden, eikä FDA:n hyväksymiä CUD-lääkkeitä ole olemassa. Näin ollen uusien CUD-hoitokohteiden tunnistaminen on yhä kiireellisempi kansanterveystarve.

Stressin aiheuttama kannabiksen käyttömotivaatio on vaikuttanut huonompiin CUD-tuloksiin, mutta mekaaninen käsitys siitä, kuinka akuutti stressi lisää kannabiksen käyttömotivaatiota CUD:ssa, on rajallinen. Aikaisempi työ on osoittanut, että akuutti psykososiaalisen stressin lisääntyminen myöhemmän kannabiksen vihjeen kannustimen näkyvyyden vuoksi, joka on indeksoitu myöhäisellä positiivisella potentiaalilla (lähestymismotivoituneen huomion hermomitta, joka on tallennettu elektroenkefalografialla [EEG]), liittyi huonompaan CUD-vakavuuteen ja interventiovasteeseen, riippumaton. subjektiivisesta himosta. Lisäksi hypotalamuksen aivolisäkkeen lisämunuaisen [HPA]-akseli, pikemminkin kuin noradrenerginen tai subjektiivinen reaktiivisuus psykososiaaliseen stressitekijään, liittyi kannabiksen vihjeen herättämän myöhäisen positiivisen potentiaalin myöhempään voimistumiseen. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että ei-genomiset, nopeat glukokortikoidivaikutukset voivat olla myötävaikuttava mekanismi hermoston lääkevihjereaktiivisuuden stressin vahvistumiseen, mutta niiden korrelaatiosuunnitelmat estävät kausaalisen päättelyn. Lisäksi psykososiaaliset stressitekijät eivät pysty eristämään stressireaktiivisuuden HPA-akselin noradrenergisiä komponentteja.

HPA-akselin aktivaation eristämiseksi ja syy-seuraussuhteen testaamiseksi farmakologisia manipulaatioita, jotka ovat yleisiä eläinmalleissa, mutta harvinaisia ​​ihmistutkimuksissa, käytetään tuottamaan erillinen ja yhteistoiminnallinen glukokortikoidi (20 mg hydrokortisonia) ja noradrenerginen (54 mg yohimbiini) aktivaatio. Tutkijat käyttävät 2x2 satunnaistettua, lumekontrolloitua kaksoissokkoutettua crossover-mallia 36 osallistujalle, joilla on vaikea CUD. Ensisijaisena tavoitteena on testata glukokortikoidien kausaalista potensoivaa vaikutusta lääkereaktiivisuuteen ja huumeiden käyttömotivaatioon ja lisäksi määrittää, riippuuko vaikutus samanaikaisesti esiintyvästä noradrenergisesta stimulaatiosta. Prekliiniset työt osoittavat, että glukokortikoidit voivat tehostaa palkitsemismotivaatiota mobilisoimalla endokannabinoiditoimintaa (kannabiksen ensisijainen kohde). Tutkimustarkoituksessa tutkijat hankkivat plasmanäytteitä, joilla testataan farmakologisen stressin vaikutusta verenkierrossa oleviin endokannabinoideihin (2-AG, AEA) ja niiden välittäjänä glukokortikoidien tehostamisessa lääkereaktiivisuuteen ja huumeiden käyttömotivaatioon. Tämä projekti edustaa erittäin uutta integraatiota tiukkaan farmakologisen haasteen suunnitteluun biologisiin merkkiaineisiin, jotka osoittavat huumeiden kannustimen ja endokannabinoidijärjestelmän aktiivisuuden. Jos hypoteesit vahvistetaan, yksi syy-mekanismi, jonka kautta stressi lisää kannabiksen hermoston reaktiivisuutta, tunnetaan, millä on välittömiä vaikutuksia kokeellisen terapian testaamiseen. Pitkän aikavälin tavoitteena on ymmärtää, kuinka stressiin liittyvä mekanismi, joka ennustaa huonompaa CUD-fenotyyppiä, syntyy ja voidaan estää CUD:ssa. Tämän mallin kehittäminen tarjoaa pätevän, tehokkaan ja (muihin neurokuvantamismenetelmiin verrattuna) edullisen lähestymistavan kandidaattilääkkeiden seulomiseen ja psykososiaalisten huumealtistushoitojen optimointiin.