中枢神経系結核に対する補助的なドキシサイクリン (DIRECT)
直接: 中枢神経系結核による過剰死亡率と合併症を減らすためのドキシサイクリン補助療法 - 第 II 相ランダム化臨床試験
調査の概要
詳細な説明
研究者らは、CNS-TB患者においてSOCにドキシサイクリンを追加すると臨床転帰が改善されるという仮説を立てている。
具体的な目的は以下を決定することです。
- ドキシサイクリン治療群におけるCNS-TB患者の死亡率または重度の神経障害の主要アウトカムが8週間で改善するかどうか。 神経障害は、神経障害を患っている人々の日常活動における障害または依存の程度を測定するために、3 以上の修正ランキン スケール スコアを使用して定義されます。
- ドキシサイクリン群におけるMMPおよび炎症性遺伝子トランスクリプトミクスが減少するかどうか。 血漿および脳脊髄液 (CSF) の MMP および TIMP は、luminex ビーズ アレイ技術によって測定されます。 CSF MMP の機能活性は、色素消光 (DQ) ゼラチン分解を使用して評価されます。 炎症性遺伝子転写物は、全血バルク RNA シーケンスおよび単一細胞 RNA シーケンスを使用して測定されます。 CSF は、単一細胞 RNA シークエンシングを使用してプロファイリングされることもあります。
- CNS-TBに対するSOC治療とドキシサイクリンの同時治療は安全かどうか。 研究者らは、プラセボ群と比較して補助ドキシサイクリン投与後の患者の安全性プロフィールの有意な変化を評価するための肝機能検査などの副作用について患者を監視する予定である。 グレード 3 または 4 の有害事象、または重篤な有害事象などの標準的な措置が決定されます。
これらの特定の目的は、ドキシサイクリンがCNS-TBの管理における臨床転帰を改善し、同等の安全性プロファイルを実証しながら長期の神経障害を軽減するかどうかを決定します。 これらの目的は、臨床診療と国際ガイドラインにプラスの影響を与える、CNS-TB の大規模な第 3 相ランダム化対照試験の基礎を形成するために重要です。
背景と臨床的意義
結核と結核後遺症による世界的な負担
1993 年に世界保健機関 (WHO) によって非常事態が宣言されたにもかかわらず、結核 (TB) は依然として世界的な健康上の伝染病です。 世界人口のかなりの割合が結核に感染しており、特に資源が限られた低所得国から中所得国で顕著です。 感染制御と結核管理に向けた戦略にもかかわらず、世界の年間結核死亡者数は 130 万人と推定されています。 さらに、2019 年コロナウイルス感染症 (COVID-19) のパンデミックも結核に影響を及ぼしており、結核の発生率は大幅に増加すると予想されています。 シンガポールでは、結核の発生率は大幅な改善を経て停滞しており、年間発生率は人口10万人当たり約39人の結核感染者であり、年間の結核患者数は3,000人未満に相当する。 さらに、多剤耐性結核（MDR）および多剤耐性結核（XDR）が地域的にも世界的にも増加しており、臨床上の課題となっています。 MDR および XDR TB では、多くの場合、リソースが限られた環境では使用できない薬剤による長期の治療コースが必要になります。 シンガポールも、刑務所、ゲームセンター、さらには住宅団地でさえも報告されているMDRおよびXDR結核事件の惨劇から免除されているわけではない。 世界的および地域的な疫学は、結核が依然として感染症の脅威であることを示しています。
結核の最も重篤な形態の 1 つは CNS-TB であり、これは重大な罹患率と死亡率を引き起こす可能性があります。 CNS-TBでは、組織破壊により、永続的な神経障害を伴う長期的な神経学的後遺症が生じる可能性があります。 中枢神経系結核に対する適切な治療と微生物学的治療を行ったとしても、中枢神経系結核の死亡率は依然として最大 30 ～ 50% と高いままです。 CNS-TBでは依然として神経障害が残る可能性があります。 患者は寝たきりになり、日常生活活動に依存する可能性があります。 適切な標準治療を行ったとしても、依然として最大 55% の患者に認知障害があり、最大 40% の患者に運動障害があり、重大な神経障害が残存しています。 補助的なステロイドは死亡率を大幅に低下させますが（プラセボ群 41.3% 対ステロイド群 31.8%）、死亡率は依然として容認できないほど高いままです。 重要なことに、ステロイドは神経障害による重度の障害の有意な改善を示さなかった。 現在、重度の神経学的障害を防ぐ治療法がないため、結核の後遺症は結核自体の治療後もかなりの罹患率を引き起こします。
宿主の免疫病理学と結核組織の破壊
以前に発表された研究では、後遺症を引き起こす結核における組織破壊の原因は過剰な宿主の炎症および適応免疫反応であることが示されています。 結核の免疫病理は完全には理解されていませんが、腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α) などの炎症促進性サイトカインが重要な役割を果たしている可能性があることが示されています。 プロテアーゼは結核患者の組織を破壊しますが、MMP は中性水素 (pH) ですべての細胞外マトリックス線維を集合的に分解する独特の能力を持っており、結核では MMP の分泌が過剰になります。 結核ではMMP活性が調節不全となっており、これが病態生理学における鍵となる。 我々が示したように、ヒトのマクロファージ、上皮細胞、好中球から生じる複数のMMPの分泌が上方制御されています。 組織破壊を伴うMMPの上方制御はいくつかの結核動物モデルで示されており、これは生体内での病原性MMPの役割に関するさらなる証拠を提供する。
ドキシサイクリンは、抗菌特性と免疫調節特性の両方を備え、米国食品医薬品局によって認可された唯一の MMP 阻害剤です。 これは、コラゲナーゼの濃度を低下させることによって歯周溝に作用し、歯周病（歯周病）を含むさまざまな臨床適応症に数十年にわたって使用されている抗生物質です。 ドキシサイクリンは、結核菌 (Mtb) に対して静菌性があることも示されています。 長期間投与した場合でも、優れた安全性プロファイルを備えています。 嚥下障害のある人には経鼻胃管から投与することもできます。 さらに、それは広く入手可能で安価な薬剤であるため、資源が限られた状況でも非常に入手しやすいものとなっています。 コルチコステロイドおよび標準的な結核療法にドキシサイクリン補助療法を追加すると、ヒトCNS-TBにおける宿主MMP発現および炎症性遺伝子反応が減少し、臨床転帰および神経学的後遺症が改善される可能性があります。
ドキシサイクリンは結核組織の破壊を調節する
世界初のドキシサイクリン肺結核試験は当社によって実施されました。 国立医学研究評議会が資金提供したドキシサイクリン宿主指向性療法を調査する、30人の肺結核患者を対象とした第2相二重盲検ランダム化対照試験で、研究者らは、有意な症状を示した患者が示すように、2週間のドキシサイクリンにより肺腔の解消が改善されたことを示した。より小さな空洞。 さらに、ドキシサイクリンの中止後 6 週間持続する有益な宿主免疫学的効果もあり、宿主トランスクリプトームの健康な遺伝子発現への復帰を促進しました。 MMP も下方制御され、血漿 MMP-1 が抑制され、喀痰中のコラゲナーゼおよびゼラチナーゼ MMP がさらに減少しました。 しかし、CNS-TBにおける死亡率または神経学的転帰に対するドキシサイクリンの影響は不明です。 この第 2 相ランダム化対照試験では、補助的なドキシサイクリン治療を CNS-TB にも拡張して臨床転帰と神経学的後遺症を改善できるかどうかを決定します。 神経障害を軽減できれば、医療施設の負担が軽減され、個人の経済的生産性が最大化されます。 陽性の場合、これらの所見はフェーズ 3 RCT の予備データを提供します。 調査結果は迅速にWHOに伝えられ、研究者らは緊密に協力し、国際的なガイドラインや臨床実践に影響を与える予定だ。
具体的な目的と仮説
研究者らは、CNS-TB患者においてSOCにドキシサイクリンを追加すると臨床転帰が改善されるという仮説を立てている。
具体的な目的は以下を決定することです。
- ドキシサイクリン治療群におけるCNS-TB患者の死亡率または重度の神経障害の主要アウトカムが8週間で改善するかどうか。 神経障害は、神経障害を患っている人々の日常活動における障害または依存の程度を測定するために、3 以上の修正ランキン スケール スコアを使用して定義されます。
- ドキシサイクリン群におけるMMPおよび炎症性遺伝子トランスクリプトミクスが減少するかどうか。 血漿および脳脊髄液 (CSF) の MMP および TIMP は、luminex ビーズ アレイ技術によって測定されます。 CSF MMP の機能活性は、色素消光 (DQ) ゼラチン分解を使用して評価されます。 炎症性遺伝子転写物は、全血バルク RNA シーケンスおよび単一細胞 RNA シーケンスを使用して測定されます。 CSF は、単一細胞 RNA シークエンシングを使用してプロファイリングされることもあります。
- CNS-TBに対するSOC治療とドキシサイクリンの同時治療は安全かどうか。 研究者らは、プラセボ群と比較して補助ドキシサイクリン投与後の患者の安全性プロフィールの有意な変化を評価するための肝機能検査などの副作用について患者を監視する予定である。 グレード 3 または 4 の有害事象、または重篤な有害事象などの標準的な措置が決定されます。
これらの特定の目的は、ドキシサイクリンがCNS-TBの管理における臨床転帰を改善し、同等の安全性プロファイルを実証しながら長期の神経障害を軽減するかどうかを決定します。 これらの目的は、臨床診療と国際ガイドラインにプラスの影響を与える、CNS-TB の大規模な第 3 相ランダム化対照試験の基礎を形成するために重要です。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Medan、インドネシア
- 募集
- Murni Teguh Memorial Hospital
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コンタクト：
- Inke Lubis, MD
- 電話番号：+62 61 80501888
- メール：inke.nadia@usu.ac.id
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Medan
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Medan、Medan、インドネシア
- 募集
- Adam Malik Hospital
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コンタクト：
- Inke Lubis, MD
- 電話番号：+62 61 8360143
- メール：inke.nadia@usu.ac.id
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Medan、Medan、インドネシア
- 募集
- Universitas Sumatera Utara
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コンタクト：
- Inke Lubis, MD
- 電話番号：+62 821-6888-9060
- メール：inke.nadia@usu.ac.id
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Singapore、シンガポール
- 募集
- Tan Tock Seng Hospital
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コンタクト：
- Jun Yang Tay, MBBS
- 電話番号：+6562566011
- メール：junyang_tay@ncid.sg
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Singapore
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Singapore、Singapore、シンガポール、119228
- 募集
- National University Hospital
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コンタクト：
- Catherine ONG, MRCP PhD
- 電話番号：+6567795555
- メール：catherine_wm_ong@nuhs.edu.sg <catherine_wm_ong@nuhs.edu.sg>
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Sarawak
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Kuching、Sarawak、マレーシア
- まだ募集していません
- Sarawak General Hospital
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コンタクト：
- Hock Hin Chua, MBBS
- メール：hhchua@moh.gov.my
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 21歳以上。
- 7日以内の結核治療を受けている患者、または必要に応じて注射剤を含む併用結核治療を開始しようとしている患者。
CNS-TBが確定している、CNS-TBの可能性がある、またはCNS-TBの可能性があると定義される、髄膜炎（項部硬直と脳脊髄液異常の組み合わせ）の臨床的証拠がある患者：
- 「確実な」CNS-TBは、患者の脳脊髄液中の抗酸菌（AFB）または結核菌の核酸増幅検査が陽性の場合に定義される。
- 「疑いのある」CNS-TBは、患者が以下のうちの1つ以上を示す場合に定義される：胸部X線検査で肺結核の疑いがある、脳脊髄液以外の検体中に抗酸菌が検出される、または他の肺外結核の臨床的証拠。
- 「可能性のある」CNS-TBは、患者が以下のうち少なくとも4つを示す場合に定義される：結核の病歴、脳脊髄液中のリンパ球の優位性、5日を超える罹患期間、脳脊髄液のグルコースと脳脊髄液のグルコースの比率0.5未満の血漿グルコース、意識の変化、黄色の脳脊髄液、または局所的な神経学的兆候。
- アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) レベルが正常の上限の 3 倍未満。
- インフォームド・コンセントを提供できる。 患者に同意を与える意思能力がない場合は、患者の近親者が同意を得ることができます。
- 登録のベースラインでは、腰椎穿刺と脳画像検査（造影剤の有無にかかわらず、コンピュータ断層撮影法または磁気共鳴画像法のいずれか）が必要です。
除外基準:
- 癌
- 妊娠中または授乳中の方
- テトラサイクリン系アレルギー
- 薬物毒性のリスクを高める可能性があるレチノイン酸、神経筋遮断薬、またはピモジドを服用している患者。
- 自己免疫疾患および/または全身免疫抑制剤の服用中。
- -治験薬の投与前の182日以内の治験薬または未登録の治験薬、ワクチン、または治験薬以外の医療機器の使用または治験期間中の使用予定。
- 全身薬またはCNSに関与する介入を含むその他の臨床試験への登録。
- 重度のうつ病、統合失調症、または躁病の証拠。
- ステロイドの使用に対する禁忌。
- 治験責任医師による、参加意欲の欠如と、治験実施計画書のフォローアップや何らかの要因の特定を含むすべての要件への遵守の欠如についての評価により、参加者が有害な結果に苦しむリスクが大幅に増加すると考えられます。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ドキシサイクリン + 標準的な抗結核治療 + コルチコステロイド療法
リファンピシン 10 mg/kg、イソニアジド 5 mg/kg、エタンブトール 15 ～ 20 mg/kg、±ピラジナミド 25 mg/kg およびピリドキシン 10-管理医師の裁量に従って、1 日あたり 50 mg、またはアミノグリコシドまたはキノロン。
補助コルチコステロイドは、第 1 週にデキサメタゾンまたは同等品 0.4mg/kg/日、その後第 2 週に 0.3mg/kg/日、第 3 週に 0.2mg/kg/日、第 4 週に 0.1mg/kg/日で投与されます。 、その後、次の4週間で徐々に停止します。
他の形態のコルチコステロイドも許容されます。
同等の用量のヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン。
必要に応じて、腎機能に応じて薬を調整します。
これらは8週間毎日投与されます。
その後、ドキシサイクリンは中止され、患者は主治医に従って標準的な抗結核治療と期間を継続することになります。
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標準的な抗結核治療およびコルチコステロイド療法に対する補助的なドキシサイクリン
標準的な抗結核療法
補助コルチコステロイドは、第 1 週にデキサメタゾンまたは同等品 0.4mg/kg/日、その後第 2 週に 0.3mg/kg/日、第 3 週に 0.2mg/kg/日、第 4 週に 0.1mg/kg/日で投与されます。 、その後、次の4週間で徐々に停止します。
他の形態のコルチコステロイドも許容されます。
同等の用量のヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン
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プラセボコンパレーター：プラセボ + 標準的な抗結核治療 + コルチコステロイド療法
リファンピシン 10 mg/kg、イソニアジド 5 mg/kg、エタンブトール 15 ～ 20 mg/kg、±ピラジナミド 25 mg/kg、ピリドキシン 10 ～ 50 mg を含む少なくとも 3 つの薬剤で構成される抗結核治療を 1 日 2 回プラセボと 1 日 1 回投与1日あたり、または管理医師の裁量に従ってアミノグリコシドまたはキノロンを投与します。
補助コルチコステロイドは、第 1 週にデキサメタゾンまたは同等品 0.4mg/kg/日、その後第 2 週に 0.3mg/kg/日、第 3 週に 0.2mg/kg/日、第 4 週に 0.1mg/kg/日で投与されます。 、その後、次の4週間で徐々に停止します。
他の形態のコルチコステロイドも許容されます。
同等の用量のヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン。
必要に応じて、腎機能に応じて薬を調整します。
これらは8週間毎日投与されます。
その後、プラセボは中止され、患者は主治医に従って標準的な抗結核治療と期間を継続することになります。
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プラセボ
標準的な抗結核療法
補助コルチコステロイドは、第 1 週にデキサメタゾンまたは同等品 0.4mg/kg/日、その後第 2 週に 0.3mg/kg/日、第 3 週に 0.2mg/kg/日、第 4 週に 0.1mg/kg/日で投与されます。 、その後、次の4週間で徐々に停止します。
他の形態のコルチコステロイドも許容されます。
同等の用量のヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ランダム化時から、8週間での死亡率または重度の神経障害（3以上の修正ランキンスケール）。
時間枠：8週間
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ランダム化時から8週間で生存した患者、またはランダム化時から8週間の持続性神経障害は、3以上の修正ランキンスコアとして定義されています。
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8週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象および重篤な有害事象
時間枠：8週間
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これらは、成人および小児の有害事象の重症度を評価するためのエイズ部門の表を使用して記録されます (2004 年 12 月)。
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8週間
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ランダム化時から8週間での死亡率
時間枠：8週間
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ランダム化時から8週間での死亡率
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8週間
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ランダム化時から8週間の持続性神経障害
時間枠：8週間
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ランダム化時から8週間の持続性神経障害
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8週間
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ランダム化時から8週間後の磁気共鳴画像法またはコンピューター断層撮影脳脳は、ランダム化時から8週間でCNS-TBに関連する持続的な変化を示しています
時間枠：8週間
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ランダム化時から8週間後の磁気共鳴画像像またはコンピューター断層撮影脳は、ランダム化時から8週間でCNS-TBに関連する持続的な変化を示しています
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8週間
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ランダム化時からの8週目の宿主トランスクリプトームの変化のパターン
時間枠：8週間
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全血はテンパスチューブで収集され、バイオセーフティレベル3の実験室で処理されます。
ライブラリの準備とバルクRNAシーケンスは、前述のように実行されます。
さらに、シンガポールから募集された患者のサブセットでは、シングルセルRNAシーケンス（SCRNaseQ）がドキシサイクリンとプラセボアームから実行され、サンプルあたり10,000個の細胞が分析されます。
患者のこのサブセットでは、バルクRNaseQの血液もバックアップとして保存されます。
CSFからのシングルセルRNaseQuencingも実行されます。
バイオインフォマティック分析は、確立されたパイプラインで8週目の宿主トランスクリプトームの変化のパターンを評価するために実行されます。
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8週間
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ランダム化時からの8週目の宿主プラズマMMPの変化のパターン
時間枠：8週間
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全血が紡がれ、プラズマが収集され、バイオセーフティレベル-2実験室に移動する前に、バイオセーフティレベル3の実験室で滅菌されます。
MMP Luminex Beadアレイは、キャサリンオン博士の研究室で確立されたものです。
8週目の宿主プラズマMMPの変化のパターン。
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8週間
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ランダム化時から2週目のホストCSF MMPの変化のパターン
時間枠：2週間
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CSFは収集され、バイオセーフティレベル2の研究室に移行する前に、バイオセーフティレベル3の実験室で滅菌ろ過されます。
MMP Luminex Beadアレイは、キャサリンオン博士の研究室で確立されたものです。
2週目のホストCSF MMPは評価されます。
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2週間
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Miow QH, Vallejo AF, Wang Y, Hong JM, Bai C, Teo FS, Wang AD, Loh HR, Tan TZ, Ding Y, She HW, Gan SH, Paton NI, Lum J, Tay A, Chee CB, Tambyah PA, Polak ME, Wang YT, Singhal A, Elkington PT, Friedland JS, Ong CW. Doxycycline host-directed therapy in human pulmonary tuberculosis. J Clin Invest. 2021 Aug 2;131(15):e141895. doi: 10.1172/JCI141895.
- Ong CW, Elkington PT, Friedland JS. Tuberculosis, pulmonary cavitation, and matrix metalloproteinases. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Jul 1;190(1):9-18. doi: 10.1164/rccm.201311-2106PP.
- Poh XY, Hong JM, Bai C, Miow QH, Thong PM, Wang Y, Rajarethinam R, Ding CSL, Ong CWM. Nos2-/- mice infected with M. tuberculosis develop neurobehavioral changes and immunopathology mimicking human central nervous system tuberculosis. J Neuroinflammation. 2022 Jan 24;19(1):21. doi: 10.1186/s12974-022-02387-0.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 2024/00039
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。