Doxycycline d'appoint pour la tuberculose du système nerveux central (DIRECT)

Les enquêteurs émettent l'hypothèse que chez les patients atteints de tuberculose du SNC, l'ajout de doxycycline au SOC améliore les résultats cliniques.

Les objectifs spécifiques sont de déterminer :

1. Que le critère de jugement principal, à savoir les taux de mortalité ou les déficits neurologiques sévères chez les patients atteints de tuberculose du SNC dans le bras doxycycline, s'améliore à 8 semaines. Les déficits neurologiques seront définis à l'aide d'un score modifié sur l'échelle de Rankin de 3 ou plus pour mesurer le degré d'invalidité ou de dépendance dans les activités quotidiennes des personnes ayant souffert d'un handicap neurologique.
2. Si les MMP et la transcriptomique des gènes inflammatoires dans le bras doxycycline sont réduits. Les MMP et TIMP du plasma et du liquide céphalo-rachidien (LCR) seront mesurés par la technologie des réseaux de billes luminex. L'activité fonctionnelle des MMP du CSF sera évaluée à l'aide de la dégradation de la gélatine trempée par colorant (DQ). Les transcriptions des gènes inflammatoires seront mesurées à l'aide du séquençage d'ARN en vrac de sang total et du séquençage d'ARN unicellulaire. Le CSF sera également profilé à l'aide du séquençage d'ARN unicellulaire.
3. Si le traitement concomitant par SOC et la doxycycline pour la tuberculose du SNC sont sûrs. Les enquêteurs surveilleront les effets secondaires des patients, y compris des tests de la fonction hépatique pour évaluer tout changement significatif dans le profil de sécurité des patients après l'administration de doxycycline en complément, par rapport au bras placebo. Des mesures standard telles que les événements indésirables de grade 3 ou 4 ou les événements indésirables graves seront déterminé.

Ces objectifs spécifiques détermineront si la doxycycline améliorera les résultats cliniques dans la prise en charge de la tuberculose du SNC, réduira les déficits neurologiques à long terme tout en démontrant un profil de sécurité comparable. Ces objectifs sont essentiels pour constituer la base d'un essai contrôlé randomisé de phase 3 à grande échelle sur la tuberculose du SNC qui aura un impact positif sur la pratique clinique et les directives internationales.

Contexte et signification clinique

Le fardeau mondial de la tuberculose et de ses séquelles

Bien qu'elle ait été déclarée comme une urgence par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) en 1993, la tuberculose (TB) reste une épidémie mondiale. Une proportion importante de la population mondiale est infectée par la tuberculose, en particulier dans les pays à revenu faible ou intermédiaire et aux ressources limitées. Malgré les stratégies orientées vers le contrôle des infections et la gestion de la tuberculose, les décès annuels dus à la tuberculose dans le monde sont estimés à 1,3 million. En outre, la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) a également eu un impact sur la tuberculose, et son incidence devrait augmenter considérablement. À Singapour, l'incidence de la tuberculose a stagné après quelques améliorations significatives, avec une incidence annuelle d'environ 39 infections tuberculeuses pour 100 000 habitants, ce qui correspond à moins de 3 000 patients tuberculeux par an. En outre, la tuberculose multirésistante (MDR) et ultrarésistante (XDR) augmente au niveau régional et dans le monde, ce qui pose des défis cliniques. Les tuberculoses MDR et XDR nécessitent souvent des traitements prolongés avec des médicaments qui ne sont souvent pas disponibles dans les contextes à ressources limitées. Singapour n’est pas à l’abri du fléau des cas de tuberculose MDR et XDR, qui ont été décrits dans les prisons, les salles de jeux et même les lotissements. L'épidémiologie mondiale et locale indique que la tuberculose reste une menace de maladie infectieuse.

L’une des formes les plus graves de tuberculose est la tuberculose du SNC, qui peut entraîner une morbidité et une mortalité importantes. Dans la tuberculose du SNC, la destruction des tissus peut entraîner des séquelles neurologiques à long terme accompagnées de déficits neurologiques permanents. Même avec un traitement approprié contre la tuberculose du SNC et une guérison microbiologique, les taux de mortalité liés à la tuberculose du SNC restent élevés, pouvant atteindre 30 à 50 % ; La tuberculose du SNC peut encore laisser derrière elle des déficits neurologiques résiduels. Les patients peuvent devenir alités et dépendants des activités de la vie quotidienne. Même avec un bon niveau de soins, il subsiste des troubles cognitifs chez jusqu'à 55 % des patients et des déficits moteurs chez jusqu'à 40 % des patients, avec des déficits neurologiques résiduels importants. Les stéroïdes d'appoint réduisent significativement la mortalité (41,3 % sous placebo contre 31,8 % dans le groupe stéroïdes), mais les taux de mortalité restent inacceptablement élevés. Il est important de noter que les stéroïdes n’ont pas montré d’amélioration significative des incapacités graves dues à des déficits neurologiques. Les séquelles de la tuberculose entraînent une morbidité importante longtemps après le traitement de la tuberculose elle-même, car il n’existe actuellement aucun traitement permettant de prévenir un handicap neurologique grave.

Immunopathologie de l’hôte et destruction des tissus tuberculeux

Des travaux publiés antérieurement ont montré que la cause de la destruction des tissus dans la tuberculose, entraînant des séquelles, est une réponse immunitaire inflammatoire et adaptative excessive de l'hôte. Bien que l’immunopathologie de la tuberculose ne soit pas entièrement comprise, il a été démontré que des cytokines pro-inflammatoires telles que le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) pourraient jouer un rôle clé. Les protéases entraînent la destruction des tissus chez les patients tuberculeux, les MMP ayant une capacité unique à dégrader collectivement toutes les fibrilles de la matrice extracellulaire à une puissance neutre d'hydrogène (pH), dont la sécrétion de MMP dans la tuberculose est excessive. L’activité des MMP est dérégulée dans la tuberculose, ce qui est la clé de la physiopathologie. La sécrétion de plusieurs MMP est régulée positivement, provenant des macrophages humains, des cellules épithéliales et des neutrophiles, comme nous l'avons montré. La régulation positive des MMP avec destruction des tissus a été démontrée dans plusieurs modèles animaux de tuberculose, ce qui fournit des preuves supplémentaires sur le rôle des MMP pathogènes in vivo.

La doxycycline est le seul inhibiteur de MMP autorisé par la Food and Drug Administration des États-Unis qui possède à la fois des propriétés antibactériennes et immunomodulatrices. C'est un antibiotique utilisé depuis des décennies pour diverses indications cliniques, notamment les maladies parodontales (maladie des gencives), agissant sur les fentes parodontales en réduisant la concentration de collagénases. Il a également été démontré que la doxycycline est bactériostatique vis-à-vis de Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Il présente un excellent profil de sécurité, même lorsqu'il est administré pendant des durées prolongées. Il peut également être administré par sonde nasogastrique pour les personnes ayant des troubles de la déglutition. De plus, il s’agit d’un médicament largement disponible et bon marché, ce qui le rend hautement accessible même dans les contextes aux ressources limitées. L'ajout d'un traitement d'appoint à la doxycycline aux corticostéroïdes et au traitement antituberculeux standard peut diminuer l'expression des MMP de l'hôte et les réponses génétiques inflammatoires dans la tuberculose du SNC humain, améliorant ainsi les résultats cliniques et les séquelles neurologiques.

La doxycycline module la destruction des tissus tuberculeux

Nous avons mené le premier essai mondial sur la tuberculose pulmonaire à la doxycycline. Dans un essai contrôlé randomisé en double aveugle de phase 2 portant sur 30 patients atteints de tuberculose pulmonaire, portant sur le traitement dirigé par l'hôte à la doxycycline et financé par le Conseil national de la recherche médicale, les enquêteurs ont montré que 2 semaines de doxycycline amélioraient la résolution de la cavité pulmonaire, comme l'indiquaient les patients présentant des symptômes significatifs. cavités plus petites. En outre, il y avait également un effet immunologique bénéfique sur l’hôte qui persistait 6 semaines après l’arrêt de la doxycycline, accélérant le retour à une expression génique saine du transcriptome de l’hôte. Les MMP ont également été régulées négativement avec la suppression de la MMP-1 plasmatique et une réduction supplémentaire des MMP de la collagénase et de la gélatinase dans les crachats. Cependant, les effets de la doxycycline sur la mortalité ou les conséquences neurologiques de la tuberculose du SNC sont inconnus. Cet essai contrôlé randomisé de phase 2 détermine si le traitement d'appoint à la doxycycline peut être étendu à la tuberculose du SNC pour améliorer les résultats cliniques et les séquelles neurologiques. Réduire le handicap neurologique allégerait le fardeau des établissements de santé et maximiserait la vie économiquement productive d’un individu. S'ils sont positifs, ces résultats fourniront des données préliminaires pour un ECR de phase 3. Les résultats seront rapidement transmis à l'OMS avec laquelle les enquêteurs collaborent étroitement, pour avoir un impact sur les directives internationales et la pratique clinique.

Objectifs spécifiques et hypothèses

Les enquêteurs émettent l'hypothèse que chez les patients atteints de tuberculose du SNC, l'ajout de doxycycline au SOC améliore les résultats cliniques.

Les objectifs spécifiques sont de déterminer :

1. Que le critère de jugement principal, à savoir les taux de mortalité ou les déficits neurologiques sévères chez les patients atteints de tuberculose du SNC dans le bras doxycycline, s'améliore à 8 semaines. Les déficits neurologiques seront définis à l'aide d'un score modifié sur l'échelle de Rankin de 3 ou plus pour mesurer le degré d'invalidité ou de dépendance dans les activités quotidiennes des personnes ayant souffert d'un handicap neurologique.
2. Si les MMP et la transcriptomique des gènes inflammatoires dans le bras doxycycline sont réduits. Les MMP et TIMP du plasma et du liquide céphalo-rachidien (LCR) seront mesurés par la technologie des réseaux de billes luminex. L'activité fonctionnelle des MMP du CSF sera évaluée à l'aide de la dégradation de la gélatine trempée par colorant (DQ). Les transcriptions des gènes inflammatoires seront mesurées à l'aide du séquençage d'ARN en vrac de sang total et du séquençage d'ARN unicellulaire. Le CSF sera également profilé à l'aide du séquençage d'ARN unicellulaire.
3. Si le traitement concomitant par SOC et la doxycycline pour la tuberculose du SNC sont sûrs. Les enquêteurs surveilleront les effets secondaires des patients, y compris des tests de la fonction hépatique pour évaluer tout changement significatif dans le profil de sécurité des patients après l'administration de doxycycline en complément, par rapport au bras placebo. Des mesures standard telles que les événements indésirables de grade 3 ou 4 ou les événements indésirables graves seront déterminé.

Ces objectifs spécifiques détermineront si la doxycycline améliorera les résultats cliniques dans la prise en charge de la tuberculose du SNC, réduira les déficits neurologiques à long terme tout en démontrant un profil de sécurité comparable. Ces objectifs sont essentiels pour constituer la base d'un essai contrôlé randomisé de phase 3 à grande échelle sur la tuberculose du SNC qui aura un impact positif sur la pratique clinique et les directives internationales.