Doplňkový doxycyklin pro tuberkulózu centrálního nervového systému (DIRECT)

Výzkumníci předpokládají, že u pacientů s CNS-TB zlepšuje přidání doxycyklinu k SOC klinické výsledky.

Konkrétními cíli je určit:

1. Zda se primární výsledek úmrtnosti nebo závažných neurologických deficitů u pacientů s CNS-TB v doxycyklinové větvi zlepší po 8 týdnech. Neurologické deficity budou definovány pomocí upraveného skóre Rankinovy ​​škály 3 nebo vyšší pro měření stupně postižení nebo závislosti v každodenních činnostech lidí, kteří trpěli neurologickým postižením.
2. Zda jsou sníženy MMP a transkriptomika zánětlivých genů v doxycyklinové větvi. MMP a TIMP v plazmě a mozkomíšním moku (CSF) budou měřeny technologií luminex bead array. Funkční aktivita CSF MMP bude hodnocena pomocí degradace želatiny ochlazené barvivem (DQ). Transkripty zánětlivých genů budou měřeny pomocí sekvenování RNA z celé krve a sekvenování jednobuněčné RNA. CSF bude také profilován pomocí jednobuněčného sekvenování RNA.
3. Zda je současná léčba SOC a doxycyklin pro CNS-TB bezpečná. Vyšetřovatelé budou u pacientů sledovat nežádoucí účinky včetně jaterních testů, aby vyhodnotili jakoukoli významnou změnu v bezpečnostním profilu pacientů po podání doplňkového doxycyklinu ve srovnání s ramenem s placebem. Budou stanovena standardní opatření, jako jsou nežádoucí příhody 3. nebo 4. stupně nebo závažné nežádoucí příhody.

Tyto specifické cíle určí, zda doxycyklin zlepší klinické výsledky v léčbě CNS-TB, sníží dlouhodobé neurologické deficity a zároveň prokáže srovnatelný bezpečnostní profil. Tyto cíle jsou zásadní pro vytvoření základu rozsáhlé randomizované kontrolované studie fáze 3 CNS-TB, která bude mít pozitivní dopad na klinickou praxi a mezinárodní směrnice.

Pozadí a klinický význam

Globální zátěž tuberkulózou a následky TBC

Navzdory tomu, že Světová zdravotnická organizace (WHO) v roce 1993 vyhlásila stav nouze, zůstává tuberkulóza (TBC) globální zdravotní epidemií. Značná část celosvětové populace je infikována TBC, zejména v zemích s nižšími až středními příjmy v prostředí s omezenými zdroji. Navzdory strategiím zaměřeným na kontrolu infekce a léčbu TBC se celosvětová roční úmrtí na TBC odhadují na 1,3 milionu. Kromě toho pandemie koronavirového onemocnění 2019 (COVID-19) také ovlivnila TBC a očekává se, že výskyt TBC podstatně vzroste. V Singapuru výskyt TBC po některých významných zlepšeních stagnoval s ročním výskytem přibližně 39 infekcí TBC na 100 000 lidí, což znamená méně než 3 000 pacientů s TBC za rok. Kromě toho v regionu i ve světě narůstá multirezistentní (MDR) a extenzivně rezistentní (XDR) TB, což představuje klinické problémy. MDR a XDR TBC často vyžadují prodloužené léčebné kúry s léky, které jsou často nedostupné v prostředí s omezenými zdroji. Singapur není vyňat z metly MDR a XDR případů TB, které byly popsány ve věznicích, hernách a dokonce na sídlištích. Globální a lokální epidemiologie ukazuje, že TBC zůstává hrozbou infekčního onemocnění.

Jednou z nejzávažnějších forem TBC je CNS-TB, která může vést k významné morbiditě a mortalitě. U CNS-TB může destrukce tkáně vést k dlouhodobým neurologickým následkům s trvalými neurologickými deficity. I při vhodné léčbě CNS-TB a mikrobiologické léčbě zůstává úmrtnost na CNS-TB vysoká, až 30–50 %; CNS-TB může stále zanechávat reziduální neurologické deficity. Pacienti se mohou stát upoutáni na lůžko a závislí na činnostech každodenního života. I při dobrém standardu péče stále existuje kognitivní porucha až u 55 % pacientů a motorické deficity až u 40 % pacientů s významnými reziduálními neurologickými deficity. Adjuvantní steroidy významně snižují mortalitu (41,3 % placebo vs. 31,8 % ve větvi se steroidy), ale úmrtnost zůstává nepřijatelně vysoká. Je důležité, že steroidy nevykazovaly významné zlepšení těžkého postižení z neurologických deficitů. Následky TBC způsobují značnou morbiditu dlouho po léčbě samotné TBC, protože v současnosti neexistuje léčba, která by zabránila vážnému neurologickému postižení.

Imunopatologie hostitele a destrukce tkáně TBC

Dříve publikované práce ukázaly, že příčinou destrukce tkáně u TBC vedoucí k následkům je nadměrná zánětlivá a adaptivní imunitní odpověď hostitele. I když imunopatologie u TBC není plně objasněna, ukázalo se, že prozánětlivé cytokiny, jako je tumor nekrotizující faktor-alfa (TNF-a), mohou hrát klíčovou roli. Proteázy vedou k destrukci tkáně u pacientů s TBC, přičemž MMP mají jedinečnou schopnost kolektivně degradovat všechny fibrily extracelulární matrix při neutrální síle vodíku (pH), jehož sekrece MMP u TBC je nadměrná. Aktivita MMP je u TBC dysregulována, což je klíčové v patofyziologii. Sekrece mnoha MMP je up-regulována, pocházející z lidských makrofágů, epiteliálních buněk a neutrofilů, jak jsme ukázali. Upregulace MMP s destrukcí tkáně byla prokázána na několika zvířecích modelech TBC, což poskytuje další důkaz o úloze patogenních MMP in vivo.

Doxycyklin je jediný inhibitor MMP licencovaný americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv, který má jak antibakteriální, tak imunomodulační vlastnosti. Jedná se o antibiotikum, které se používá již desítky let pro řadu klinických indikací, včetně onemocnění parodontu (onemocnění dásní), působící na periodontální rozštěpy snížením koncentrace kolagenáz. Bylo také prokázáno, že doxycyklin je bakteriostatický vůči Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Má vynikající bezpečnostní profil, i když je podáván po delší dobu. Může být také podáván nazogastrickou sondou u jedinců s poruchou polykání. Navíc je to droga, která je široce dostupná a levná, díky čemuž je vysoce dostupná i v prostředí s omezenými zdroji. Přidání doplňkové léčby doxycyklinem ke kortikosteroidům a standardní léčbě TBC může snížit expresi MMP hostitele a zánětlivé genové odpovědi u lidské CNS-TB, a tím zlepšit klinické výsledky a neurologické následky.

Doxycyklin moduluje destrukci tkáně TBC

Provedli jsme první celosvětovou studii doxycyklinové plicní TBC. Ve fázi 2 dvojitě zaslepené randomizované kontrolované studie u 30 pacientů s plicní TBC, zkoumající hostitelskou terapii doxycyklinem financovanou Národní radou pro lékařský výzkum, výzkumníci prokázali, že 2 týdny podávání doxycyklinu zlepšilo vyléčení plicní dutiny, jak uváděli pacienti vykazující významně menší dutiny. Kromě toho zde byl také příznivý imunologický účinek hostitele, který přetrvával 6 týdnů po vysazení doxycyklinu, což urychlilo návrat ke zdravé genové expresi hostitelského transkriptomu. MMP byly také down-regulovány supresí plazmatické MMP-1 a dalším snížením kolagenázy a želatinázy MMP ve sputu. Účinky doxycyklinu na mortalitu nebo neurologické výsledky u CNS-TB však nejsou známy. Tato randomizovaná kontrolovaná studie fáze 2 určuje, zda může být doplňková léčba doxycyklinem rozšířena na CNS-TB za účelem zlepšení klinických výsledků a neurologických následků. Snížení neurologického postižení by zmírnilo zátěž zdravotnických zařízení a maximalizovalo ekonomicky produktivní život jedince. Pokud jsou pozitivní, tato zjištění poskytnou předběžná data pro RCT fáze 3. Zjištění budou rychle předána WHO, se kterou vyšetřovatelé úzce spolupracují, aby ovlivnila mezinárodní směrnice a klinickou praxi.

Specifické cíle a hypotézy

Výzkumníci předpokládají, že u pacientů s CNS-TB zlepšuje přidání doxycyklinu k SOC klinické výsledky.

Konkrétními cíli je určit:

1. Zda se primární výsledek úmrtnosti nebo závažných neurologických deficitů u pacientů s CNS-TB v doxycyklinové větvi zlepší po 8 týdnech. Neurologické deficity budou definovány pomocí upraveného skóre Rankinovy ​​škály 3 nebo vyšší pro měření stupně postižení nebo závislosti v každodenních činnostech lidí, kteří trpěli neurologickým postižením.
2. Zda jsou sníženy MMP a transkriptomika zánětlivých genů v doxycyklinové větvi. MMP a TIMP v plazmě a mozkomíšním moku (CSF) budou měřeny technologií luminex bead array. Funkční aktivita CSF MMP bude hodnocena pomocí degradace želatiny ochlazené barvivem (DQ). Transkripty zánětlivých genů budou měřeny pomocí sekvenování RNA z celé krve a sekvenování jednobuněčné RNA. CSF bude také profilován pomocí jednobuněčného sekvenování RNA.
3. Zda je současná léčba SOC a doxycyklin pro CNS-TB bezpečná. Vyšetřovatelé budou u pacientů sledovat nežádoucí účinky včetně jaterních testů, aby vyhodnotili jakoukoli významnou změnu v bezpečnostním profilu pacientů po podání doplňkového doxycyklinu ve srovnání s ramenem s placebem. Budou stanovena standardní opatření, jako jsou nežádoucí příhody 3. nebo 4. stupně nebo závažné nežádoucí příhody.

Tyto specifické cíle určí, zda doxycyklin zlepší klinické výsledky v léčbě CNS-TB, sníží dlouhodobé neurologické deficity a zároveň prokáže srovnatelný bezpečnostní profil. Tyto cíle jsou zásadní pro vytvoření základu rozsáhlé randomizované kontrolované studie fáze 3 CNS-TB, která bude mít pozitivní dopad na klinickou praxi a mezinárodní směrnice.