Adjunktiv Doxycyclin til tuberkulose i centralnervesystemet (DIRECT)

Efterforskerne antager, at tilsætning af doxycyclin til SOC hos patienter med CNS-TB forbedrer de kliniske resultater.

De specifikke mål er at bestemme:

1. Hvorvidt det primære resultat af dødelighedsrater eller alvorlige neurologiske underskud hos CNS-TB-patienter i doxycyclin-armen forbedres efter 8 uger. Neurologiske underskud vil blive defineret ved hjælp af en modificeret Rankin-skala-score på 3 eller højere for at måle graden af ​​handicap eller afhængighed i de daglige aktiviteter for mennesker, der har lidt af neurologisk funktionsnedsættelse.
2. Om MMP'er og inflammatorisk gentranskriptomik i doxycyclinarmen er reduceret. Plasma og cerebrospinalvæske (CSF) MMP'er og TIMP'er vil blive målt med luminex bead array-teknologi. Den funktionelle aktivitet af CSF MMP'er vil blive vurderet ved hjælp af Dye-quenched (DQ) Gelatine-nedbrydning. Inflammatoriske gentransskriptioner vil blive målt ved hjælp af helblods-RNA-sekventering og enkeltcelle-RNA-sekventering. CSF vil også blive profileret ved hjælp af enkeltcellet RNA-sekventering.
3. Om samtidig SOC-behandling og doxycyclin mod CNS-TB er sikre. Efterforskerne vil overvåge patienter for bivirkninger, herunder leverfunktionstests, for at evaluere enhver signifikant ændring i sikkerhedsprofilen for patienterne efter administration af supplerende doxycyclin sammenlignet med placebo-armen. Standardmål som grad 3 eller 4 bivirkninger eller alvorlige bivirkninger vil blive bestemt.

Disse specifikke mål vil afgøre, om doxycyclin vil forbedre de kliniske resultater i behandlingen af ​​CNS-TB, reducere langsigtede neurologiske underskud og samtidig demonstrere en sammenlignelig sikkerhedsprofil. Disse mål er afgørende for at danne grundlaget for et storstilet fase 3 randomiseret kontrolleret forsøg med CNS-TB, som vil have en positiv indvirkning på klinisk praksis og internationale retningslinjer.

Baggrund og klinisk betydning

Den globale byrde af tuberkulose og TB-følger

På trods af at Verdenssundhedsorganisationen (WHO) blev erklæret en nødsituation i 1993, er tuberkulose (TB) fortsat en global sundhedsepidemi. En betydelig del af den globale befolkning er inficeret med TB, især i lav- til mellemindkomstlande i ressourcebegrænsede omgivelser. På trods af strategier rettet mod infektionskontrol og TB-håndtering anslås årlige TB-dødsfald på verdensplan til 1,3 millioner. Derudover har pandemien med coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) også påvirket TB, og TB-hyppigheden forventes at stige betydeligt. I Singapore er TB-forekomsten stagneret efter nogle betydelige forbedringer med en årlig forekomst på cirka 39 TB-infektioner pr. 100.000 mennesker, hvilket svarer til under 3.000 TB-patienter om året. Derudover er der stigende multi-lægemiddel-resistent (MDR) og ekstensivt lægemiddel-resistent (XDR) TB regionalt og i verden, som udgør kliniske udfordringer. MDR og XDR TB kræver ofte længerevarende behandlingsforløb med medicin, der ofte er utilgængelige i ressourcebegrænsede omgivelser. Singapore er ikke fritaget for plagen af ​​MDR- og XDR-TB-tilfælde, som er blevet beskrevet i fængsler, spillehaller og endda boligområder. Global og lokal epidemiologi indikerer, at TB fortsat er en smitsom sygdomstrussel.

En af de mest alvorlige former for TB er CNS-TB, som kan føre til betydelig morbiditet og dødelighed. Ved CNS-TB kan vævsdestruktion resultere i langvarige neurologiske følgesygdomme med permanente neurologiske mangler. Selv med passende behandling for CNS-TB og mikrobiologisk helbredelse forbliver dødeligheden for CNS-TB høje på op til 30-50%; CNS-TB kan stadig efterlade resterende neurologiske underskud. Patienter kan blive sengebundne og afhængige af dagligdagens aktiviteter. Selv med god plejestandard er der stadig kognitiv svækkelse hos op til 55 % af patienterne og motoriske underskud hos op til 40 % af patienterne, med betydelige resterende neurologiske mangler. Adjuvante steroider reducerer dødeligheden signifikant (41,3 % placebo mod 31,8 % i steroidarmen), men dødsraterne forbliver uacceptabelt høje. Kritisk set viste steroider ikke en signifikant forbedring i alvorligt handicap fra neurologiske mangler. TB-følger forårsager betydelig sygelighed længe efter, at TB selv er behandlet, da der i øjeblikket ikke findes nogen behandling til at forhindre alvorlig neurologisk funktionsnedsættelse.

Værtsimmunopatologi og TB-vævsdestruktion

Tidligere publiceret arbejde har vist, at årsagen til vævsdestruktion i TB, der resulterer i følgesygdomme, er overdreven værtsinflammatorisk og adaptiv immunrespons. Selvom immunopatologien ved TB ikke er fuldt ud forstået, har det vist sig, at pro-inflammatoriske cytokiner såsom tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α) kan spille en nøglerolle. Proteaser resulterer i vævsdestruktion hos TB-patienter, hvor MMP'er har en unik evne til kollektivt at nedbryde alle ekstracellulære matrixfibriller ved en neutral effekt af hydrogen (pH), hvoraf udskillelsen af ​​MMP'er i TB er overdreven. MMP-aktivitet er dysreguleret i TB, som er nøglen i patofysiologien. Sekretionen af ​​flere MMP'er opreguleres, hvilket stammer fra humane makrofager, epitelceller og neutrofiler, som vi viste. Opreguleringen af ​​MMP'er med vævsdestruktion er blevet vist i adskillige TB-dyremodeller, hvilket giver yderligere bevis for rollen af ​​patogene MMP'er in vivo.

Doxycyclin er den eneste MMP-hæmmer, der er licenseret af U.S. Food and Drug Administration, som har både antibakterielle og immunmodulerende egenskaber. Det er et antibiotikum, der har været brugt i årtier til en række kliniske indikationer, herunder periodontal sygdom (gum sygdom), der virker på parodontale kløfter ved at reducere koncentrationen af ​​kollagenaser. Doxycyclin har også vist sig at være bakteriostatisk over for Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Den har en fremragende sikkerhedsprofil, selv når den gives i længere tid. Det kan også administreres med nasogastrisk sonde til personer med synkehandicap. Desuden er det et lægemiddel, der er bredt tilgængeligt og billigt, hvilket gør det meget tilgængeligt selv i ressourcebegrænsede omgivelser. Tilføjelsen af ​​doxycyclin-tillægsterapi til kortikosteroider og standard-TB-terapi kan reducere værts-MMP-ekspression og inflammatoriske genresponser i human CNS-TB, og dermed forbedre kliniske resultater og neurologiske følgesygdomme.

Doxycyclin modulerer TB-vævsdestruktion

Det første forsøg med doxycyclin lunge-TB på verdensplan blev udført af os. I et fase 2 dobbeltblindt randomiseret-kontrolleret forsøg med 30 lunge-TB-patienter, der undersøgte doxycyclin-værtsstyret terapi finansieret af National Medical Research Council, viste efterforskerne, at 2 ugers doxycyclin forbedrede lungehuleopløsningen som angivet af patienterne, der udviste signifikant mindre hulrum. Derudover var der også en gavnlig værtsimmunologisk effekt, der varede 6 uger efter seponering af doxycyclin, hvilket accelererede en tilbagevenden til sund genekspression af værtstranskriptomet. MMP'er blev også nedreguleret med suppression af plasma MMP-1 og yderligere reduktion af collagenase og gelatinase MMP'er i sputum. Virkningerne af doxycyclin på dødelighed eller neurologiske udfald i CNS-TB er imidlertid ukendte. Dette randomiserede kontrollerede fase 2-studie afgør, om supplerende doxycyclinbehandling kan udvides til CNS-TB for at forbedre kliniske resultater og neurologiske følgesygdomme. Reduktion af neurologiske handicap vil lette byrden på sundhedsfaciliteter og maksimere et individs økonomisk produktive liv. Hvis de er positive, vil disse resultater give foreløbige data for en fase 3 RCT. Resultaterne vil hurtigt blive formidlet til WHO, som efterforskerne arbejder tæt sammen med, for at påvirke internationale retningslinjer og klinisk praksis.

Specifikke mål og hypotese

Efterforskerne antager, at tilsætning af doxycyclin til SOC hos patienter med CNS-TB forbedrer de kliniske resultater.

De specifikke mål er at bestemme:

1. Hvorvidt det primære resultat af dødelighedsrater eller alvorlige neurologiske underskud hos CNS-TB-patienter i doxycyclin-armen forbedres efter 8 uger. Neurologiske underskud vil blive defineret ved hjælp af en modificeret Rankin-skala-score på 3 eller højere for at måle graden af ​​handicap eller afhængighed i de daglige aktiviteter for mennesker, der har lidt af neurologisk funktionsnedsættelse.
2. Om MMP'er og inflammatorisk gentranskriptomik i doxycyclinarmen er reduceret. Plasma og cerebrospinalvæske (CSF) MMP'er og TIMP'er vil blive målt med luminex bead array-teknologi. Den funktionelle aktivitet af CSF MMP'er vil blive vurderet ved hjælp af Dye-quenched (DQ) Gelatine-nedbrydning. Inflammatoriske gentransskriptioner vil blive målt ved hjælp af helblods-RNA-sekventering og enkeltcelle-RNA-sekventering. CSF vil også blive profileret ved hjælp af enkeltcellet RNA-sekventering.
3. Om samtidig SOC-behandling og doxycyclin mod CNS-TB er sikre. Efterforskerne vil overvåge patienter for bivirkninger, herunder leverfunktionstests, for at evaluere enhver signifikant ændring i sikkerhedsprofilen for patienterne efter administration af supplerende doxycyclin sammenlignet med placebo-armen. Standardmål som grad 3 eller 4 bivirkninger eller alvorlige bivirkninger vil blive bestemt.

Disse specifikke mål vil afgøre, om doxycyclin vil forbedre de kliniske resultater i behandlingen af ​​CNS-TB, reducere langsigtede neurologiske underskud og samtidig demonstrere en sammenlignelig sikkerhedsprofil. Disse mål er afgørende for at danne grundlaget for et storstilet fase 3 randomiseret kontrolleret forsøg med CNS-TB, som vil have en positiv indvirkning på klinisk praksis og internationale retningslinjer.