Doxiciclina complementaria para la tuberculosis del sistema nervioso central (DIRECT)

Los investigadores plantean la hipótesis de que en pacientes con tuberculosis del SNC, la adición de doxiciclina al SOC mejora los resultados clínicos.

Los objetivos específicos son determinar:

1. Si el resultado primario de las tasas de mortalidad o los déficits neurológicos graves en pacientes con tuberculosis del SNC en el grupo de doxiciclina mejora a las 8 semanas. Los déficits neurológicos se definirán utilizando una puntuación de la escala de Rankin modificada de 3 o más para medir el grado de discapacidad o dependencia en las actividades diarias de personas que han sufrido discapacidad neurológica.
2. Si se reducen las MMP y la transcriptómica de genes inflamatorios en el grupo de doxiciclina. Las MMP y TIMP de plasma y líquido cefalorraquídeo (LCR) se medirán mediante tecnología de matriz de perlas luminex. La actividad funcional de las MMP del LCR se evaluará mediante degradación de gelatina apagada con tinte (DQ). Las transcripciones de genes inflamatorios se medirán mediante secuenciación masiva de ARN de sangre total y secuenciación de ARN unicelular. El LCR también se perfilará mediante secuenciación de ARN unicelular.
3. Si el tratamiento con SOC y doxiciclina concomitantes para la tuberculosis del SNC son seguros. Los investigadores controlarán a los pacientes para detectar efectos secundarios, incluidas pruebas de función hepática para evaluar cualquier cambio significativo en el perfil de seguridad de los pacientes después de la administración de doxiciclina complementaria, en comparación con el grupo de placebo. Se determinarán medidas estándar como eventos adversos de grado 3 o 4 o eventos adversos graves.

Estos objetivos específicos determinarán si la doxiciclina mejorará los resultados clínicos en el tratamiento de la tuberculosis del SNC, reducirá los déficits neurológicos a largo plazo y al mismo tiempo demostrará un perfil de seguridad comparable. Estos objetivos son fundamentales para formar la base de un ensayo controlado aleatorio de fase 3 a gran escala sobre la tuberculosis del SNC que tendrá un impacto positivo en la práctica clínica y las directrices internacionales.

Antecedentes e importancia clínica

La carga mundial de la tuberculosis y sus secuelas

A pesar de haber sido declarada una emergencia por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1993, la tuberculosis (TB) sigue siendo una epidemia de salud mundial. Una proporción significativa de la población mundial está infectada con tuberculosis, particularmente en países de ingresos bajos y medianos en entornos de recursos limitados. A pesar de las estrategias dirigidas al control de la infección y la gestión de la tuberculosis, se estima que las muertes anuales por tuberculosis en todo el mundo ascienden a 1,3 millones. Además, la pandemia de enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19) también ha afectado a la tuberculosis, y se espera que su incidencia aumente sustancialmente. En Singapur, la incidencia de tuberculosis se ha estancado después de algunas mejoras significativas, con una incidencia anual de aproximadamente 39 infecciones por tuberculosis por cada 100.000 personas, lo que se traduce en menos de 3.000 pacientes con tuberculosis por año. Además, hay un aumento de la tuberculosis multirresistente (MDR) y extremadamente resistente (XDR) a nivel regional y en el mundo, lo que plantea desafíos clínicos. La tuberculosis MDR y XDR a menudo requiere ciclos de tratamiento prolongados con medicamentos que a menudo no están disponibles en entornos con recursos limitados. Singapur no está exento del flagelo de los casos de tuberculosis MDR y XDR, que se han descrito en prisiones, salas de juego e incluso urbanizaciones. La epidemiología global y local indica que la tuberculosis sigue siendo una amenaza de enfermedad infecciosa.

Una de las formas más graves de tuberculosis es la tuberculosis del sistema nervioso central, que puede provocar una morbilidad y mortalidad significativas. En la tuberculosis del SNC, la destrucción del tejido puede provocar secuelas neurológicas a largo plazo con déficits neurológicos permanentes. Incluso con un tratamiento adecuado para la tuberculosis del sistema nervioso central (SNC-TB) y una cura microbiológica, las tasas de mortalidad por tuberculosis del sistema nervioso central (SNC-TB) siguen siendo altas, hasta entre el 30% y el 50%; La tuberculosis del SNC aún puede dejar déficits neurológicos residuales. Los pacientes pueden quedar postrados en cama y ser dependientes de las actividades de la vida diaria. Incluso con un buen estándar de atención, todavía hay deterioro cognitivo en hasta el 55% de los pacientes y déficits motores en hasta el 40% de los pacientes, con déficits neurológicos residuales significativos. Los esteroides complementarios reducen significativamente la mortalidad (41,3% con placebo frente a 31,8% en el grupo de esteroides), pero las tasas de mortalidad siguen siendo inaceptablemente altas. Fundamentalmente, los esteroides no mostraron una mejora significativa en la discapacidad grave por déficits neurológicos. Las secuelas de la tuberculosis causan una morbilidad sustancial mucho después de que se trata la propia tuberculosis, ya que actualmente no existe ningún tratamiento para prevenir la discapacidad neurológica grave.

Inmunopatología del huésped y destrucción del tejido tuberculoso.

Trabajos publicados anteriormente han demostrado que la causa de la destrucción de tejido en la tuberculosis que produce secuelas es una respuesta inmune adaptativa e inflamatoria excesiva del huésped. Aunque la inmunopatología de la tuberculosis no se comprende completamente, se ha demostrado que las citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) pueden desempeñar un papel clave. Las proteasas provocan la destrucción de tejido en pacientes con tuberculosis, y las MMP tienen una capacidad única para degradar colectivamente todas las fibrillas de la matriz extracelular a una concentración neutra de hidrógeno (pH), del cual la secreción de MMP en la tuberculosis es excesiva. La actividad de MMP está desregulada en la tuberculosis, lo cual es la clave en la fisiopatología. La secreción de múltiples MMP está regulada positivamente y surge de macrófagos humanos, células epiteliales y neutrófilos que mostramos. La regulación positiva de las MMP con destrucción de tejido se ha demostrado en varios modelos animales de tuberculosis, lo que proporciona más evidencia sobre el papel de las MMP patógenas in vivo.

La doxiciclina es el único inhibidor de MMP autorizado por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. que tiene propiedades antibacterianas e inmunomoduladoras. Es un antibiótico que se utiliza desde hace décadas para diversas indicaciones clínicas, incluida la enfermedad periodontal (enfermedad de las encías), actuando sobre las fisuras periodontales reduciendo la concentración de colagenasas. También se ha demostrado que la doxiciclina es bacteriostática para Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Tiene un excelente perfil de seguridad, incluso cuando se administra por períodos prolongados. También se puede administrar mediante sonda nasogástrica a personas con discapacidad para tragar. Además, es un medicamento ampliamente disponible y barato, lo que lo hace muy accesible incluso en entornos con recursos limitados. La adición de una terapia complementaria con doxiciclina a los corticosteroides y la terapia estándar contra la tuberculosis puede disminuir la expresión de MMP del huésped y las respuestas genéticas inflamatorias en la tuberculosis del SNC humana, mejorando así los resultados clínicos y las secuelas neurológicas.

La doxiciclina modula la destrucción del tejido de la tuberculosis

Nosotros llevamos a cabo el primer ensayo mundial sobre tuberculosis pulmonar con doxiciclina. En un ensayo controlado aleatorio doble ciego de fase 2 de 30 pacientes con tuberculosis pulmonar, que investigaba la terapia dirigida por el huésped con doxiciclina financiada por el Consejo Nacional de Investigación Médica, los investigadores demostraron que 2 semanas de doxiciclina mejoraron la resolución de la cavidad pulmonar como lo indicaron los pacientes que exhibían significativamente cavidades más pequeñas. Además, también hubo un efecto inmunológico beneficioso para el huésped que persistió 6 semanas después de la interrupción de la doxiciclina, acelerando el retorno a la expresión genética saludable del transcriptoma del huésped. Las MMP también estaban reguladas negativamente con la supresión de la MMP-1 en plasma y una mayor reducción de las MMP de colagenasa y gelatinasa en el esputo. Sin embargo, se desconocen los efectos de la doxiciclina sobre la mortalidad o los resultados neurológicos en la tuberculosis del SNC. Este ensayo controlado aleatorio de fase 2 determina si el tratamiento complementario con doxiciclina se puede extender a la tuberculosis del SNC para mejorar los resultados clínicos y las secuelas neurológicas. Reducir la discapacidad neurológica aliviaría la carga de los centros de atención sanitaria y maximizaría la vida económicamente productiva de un individuo. Si son positivos, estos hallazgos proporcionarán datos preliminares para un ECA de fase 3. Los hallazgos se transmitirán rápidamente a la OMS, con quien los investigadores colaboran estrechamente, para impactar las directrices internacionales y la práctica clínica.

Objetivos específicos e hipótesis

Los investigadores plantean la hipótesis de que en pacientes con tuberculosis del SNC, la adición de doxiciclina al SOC mejora los resultados clínicos.

Los objetivos específicos son determinar:

1. Si el resultado primario de las tasas de mortalidad o los déficits neurológicos graves en pacientes con tuberculosis del SNC en el grupo de doxiciclina mejora a las 8 semanas. Los déficits neurológicos se definirán utilizando una puntuación de la escala de Rankin modificada de 3 o más para medir el grado de discapacidad o dependencia en las actividades diarias de personas que han sufrido discapacidad neurológica.
2. Si se reducen las MMP y la transcriptómica de genes inflamatorios en el grupo de doxiciclina. Las MMP y TIMP de plasma y líquido cefalorraquídeo (LCR) se medirán mediante tecnología de matriz de perlas luminex. La actividad funcional de las MMP del LCR se evaluará mediante degradación de gelatina apagada con tinte (DQ). Las transcripciones de genes inflamatorios se medirán mediante secuenciación masiva de ARN de sangre total y secuenciación de ARN unicelular. El LCR también se perfilará mediante secuenciación de ARN unicelular.
3. Si el tratamiento con SOC y doxiciclina concomitantes para la tuberculosis del SNC son seguros. Los investigadores controlarán a los pacientes para detectar efectos secundarios, incluidas pruebas de función hepática para evaluar cualquier cambio significativo en el perfil de seguridad de los pacientes después de la administración de doxiciclina complementaria, en comparación con el grupo de placebo. Se determinarán medidas estándar como eventos adversos de grado 3 o 4 o eventos adversos graves.

Estos objetivos específicos determinarán si la doxiciclina mejorará los resultados clínicos en el tratamiento de la tuberculosis del SNC, reducirá los déficits neurológicos a largo plazo y al mismo tiempo demostrará un perfil de seguridad comparable. Estos objetivos son fundamentales para formar la base de un ensayo controlado aleatorio de fase 3 a gran escala sobre la tuberculosis del SNC que tendrá un impacto positivo en la práctica clínica y las directrices internacionales.