Adjunktiv doksycyklin for tuberkulose i sentralnervesystemet (DIRECT)

Etterforskerne antar at hos pasienter med CNS-TB, forbedrer tilsetning av doksycyklin til SOC de kliniske resultatene.

De spesifikke målene er å bestemme:

1. Hvorvidt det primære resultatet av dødelighet eller alvorlige nevrologiske mangler hos CNS-TB-pasienter i doksycyklin-armen forbedres etter 8 uker. Nevrologiske underskudd vil bli definert ved å bruke en modifisert Rankin-skala på 3 eller høyere for å måle graden av funksjonshemming eller avhengighet i de daglige aktivitetene til personer som har lidd av nevrologisk funksjonshemming.
2. Hvorvidt MMP og inflammatorisk gentranskriptomikk i doksycyklinarmen er redusert. Plasma og cerebrospinalvæske (CSF) MMPs og TIMPs vil bli målt med luminex bead array-teknologi. Den funksjonelle aktiviteten til CSF MMPs vil bli vurdert ved bruk av Dye-quenched (DQ) Gelatin-nedbrytning. Inflammatoriske gentranskripsjoner vil bli målt ved hjelp av helblods-RNA-sekvensering og enkeltcelle-RNA-sekvensering. CSF vil også bli profilert ved hjelp av encellet RNA-sekvensering.
3. Hvorvidt samtidig SOC-behandling og doksycyklin for CNS-TB er trygge. Etterforskerne vil overvåke pasienter for bivirkninger inkludert leverfunksjonstester for å evaluere enhver signifikant endring i sikkerhetsprofilen til pasientene etter administrering av tilleggsdoksycyklin, sammenlignet med placebo-armen. Standardmål som grad 3 eller 4 uønskede hendelser eller alvorlige uønskede hendelser vil bli bestemt.

Disse spesifikke målene vil avgjøre om doksycyklin vil forbedre kliniske resultater i behandlingen av CNS-TB, redusere langsiktige nevrologiske underskudd samtidig som det viser en sammenlignbar sikkerhetsprofil. Disse målene er avgjørende for å danne grunnlaget for en storstilt fase 3 randomisert-kontrollert studie av CNS-TB som vil ha en positiv innvirkning på klinisk praksis og internasjonale retningslinjer.

Bakgrunn og klinisk betydning

Den globale byrden av tuberkulose og TB-følger

Til tross for at den ble erklært en nødsituasjon av Verdens helseorganisasjon (WHO) i 1993, er tuberkulose (TB) fortsatt en global helseepidemi. En betydelig andel av verdens befolkning er infisert med tuberkulose, spesielt i lav- til middelinntektsland i ressursbegrensede omgivelser. Til tross for strategier rettet mot infeksjonskontroll og TB-håndtering, anslås det årlige TB-dødsfall på verdensbasis til 1,3 millioner. Videre har pandemien av koronavirussykdommen 2019 (COVID-19) også påvirket TB, og TB-forekomsten forventes å øke betydelig. I Singapore har forekomsten av tuberkulose stagnert etter noen betydelige forbedringer med en årlig forekomst på omtrent 39 tuberkuloseinfeksjoner per 100 000 mennesker, noe som tilsvarer under 3000 tuberkulosepasienter per år. I tillegg er det økende multi-medikament-resistent (MDR) og omfattende medikament-resistent (XDR) TB regionalt og i verden, som utgjør kliniske utfordringer. MDR og XDR TB krever ofte langvarige behandlingsforløp med medisiner som ofte er utilgjengelige i ressursbegrensede omgivelser. Singapore er ikke unntatt fra plagene med MDR- og XDR-TB-tilfeller, som har blitt beskrevet i fengsler, spillehaller og til og med boligfelt. Global og lokal epidemiologi indikerer at tuberkulose fortsatt er en smittsom sykdomstrussel.

En av de mest alvorlige formene for tuberkulose er CNS-TB som kan føre til betydelig sykelighet og dødelighet. Ved CNS-TB kan vevsdestruksjon resultere i langvarige nevrologiske følgetilstander med permanente nevrologiske mangler. Selv med passende behandling for CNS-TB og mikrobiologisk kur, forblir dødeligheten for CNS-TB høy på opptil 30-50 %; CNS-TB kan fortsatt etterlate gjenværende nevrologiske mangler. Pasienter kan bli sengeliggende og avhengige av dagliglivets aktiviteter. Selv med god pleiestandard er det fortsatt kognitiv svekkelse hos opptil 55 % av pasientene og motoriske mangler hos opptil 40 % av pasientene, med betydelige gjenværende nevrologiske mangler. Tilleggssteroider reduserer dødeligheten betydelig (41,3 % placebo mot 31,8 % i steroidarmen), men dødsraten er fortsatt uakseptabelt høy. Kritisk sett viste ikke steroider en signifikant forbedring i alvorlig funksjonshemming fra nevrologiske mangler. TB-sekvele forårsaker betydelig sykelighet lenge etter at selve TB er behandlet, da det for tiden ikke finnes noen behandling for å forhindre alvorlig nevrologisk funksjonshemming.

Vertsimmunopatologi og ødeleggelse av TB-vev

Tidligere publisert arbeid har vist at årsaken til vevsdestruksjon i TB som resulterer i følgetilstander er overdreven vertsinflammatorisk og adaptiv immunrespons. Selv om immunopatologien ved TB ikke er fullt ut forstått, har det vist seg at pro-inflammatoriske cytokiner som tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α) kan spille en nøkkelrolle. Proteaser resulterer i vevsdestruksjon hos TB-pasienter, med MMP-er som har en unik evne til kollektivt å bryte ned alle ekstracellulære matrixfibriller ved en nøytral kraft av hydrogen (pH), hvorav utskillelsen av MMP i TB er overdreven. MMP-aktivitet er dysregulert ved TB, som er nøkkelen i patofysiologien. Utskillelsen av flere MMP-er er oppregulert, som oppstår fra humane makrofager, epitelceller og nøytrofiler som vi viste. Oppreguleringen av MMP-er med vevsdestruksjon er vist i flere TB-dyremodeller, noe som gir ytterligere bevis på rollen til patogene MMP-er in vivo.

Doxycycline er den eneste MMP-hemmeren lisensiert av U.S. Food and Drug Administration som har både antibakterielle og immunmodulerende egenskaper. Det er et antibiotikum som har vært brukt i flere tiår for en rekke kliniske indikasjoner, inkludert periodontal sykdom (tannkjøttsykdom), som virker på periodontale spalter ved å redusere konsentrasjonen av kollagenaser. Doxycycline har også vist seg å være bakteriostatisk for Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Den har en utmerket sikkerhetsprofil, selv når den gis over lengre tid. Det kan også administreres med nasogastrisk sonde for personer med svelgevansker. Videre er det et stoff som er allment tilgjengelig og billig, noe som gjør det svært tilgjengelig selv i ressursbegrensede omgivelser. Tillegg av doksycyklin-tilleggsterapi til kortikosteroider og standard TB-terapi kan redusere verts-MMP-ekspresjon og inflammatoriske genresponser i human CNS-TB, og dermed forbedre kliniske resultater og nevrologiske følgetilstander.

Doxycycline modulerer ødeleggelse av TB-vev

Den første doksycyklin-lunge-TB-studien over hele verden ble utført av oss. I en fase 2 dobbeltblind randomisert-kontrollert studie med 30 lunge-TB-pasienter, som undersøkte vertsstyrt doksycyklinbehandling finansiert av National Medical Research Council, viste etterforskerne at 2 uker med doksycyklin forbedret lungehuleoppløsningen som indikert av pasientene som viste betydelig mindre hulrom. I tillegg var det også en gunstig vertsimmunologisk effekt som vedvarte 6 uker etter seponering av doksycyklin, og akselererte en tilbakevending til sunt genuttrykk av vertstranskriptomet. MMP-er ble også nedregulert med undertrykkelse av plasma MMP-1 og ytterligere reduksjon av kollagenase og gelatinase-MMP i sputum. Effekten av doksycyklin på dødelighet eller nevrologiske utfall ved CNS-TB er imidlertid ukjent. Denne randomiserte kontrollerte fase 2-studien avgjør om tilleggsbehandling med doksycyklin kan utvides til CNS-TB for å forbedre kliniske resultater og nevrologiske følgetilstander. Å redusere nevrologisk funksjonshemming vil lette belastningen på helsetjenester og maksimere et individs økonomisk produktive liv. Hvis de er positive, vil disse funnene gi foreløpige data for en fase 3 RCT. Funnene vil raskt bli formidlet til WHO som etterforskerne samarbeider tett med, for å påvirke internasjonale retningslinjer og klinisk praksis.

Spesifikke mål og hypoteser

Etterforskerne antar at hos pasienter med CNS-TB, forbedrer tilsetning av doksycyklin til SOC de kliniske resultatene.

De spesifikke målene er å bestemme:

1. Hvorvidt det primære resultatet av dødelighet eller alvorlige nevrologiske mangler hos CNS-TB-pasienter i doksycyklin-armen forbedres etter 8 uker. Nevrologiske underskudd vil bli definert ved å bruke en modifisert Rankin-skala på 3 eller høyere for å måle graden av funksjonshemming eller avhengighet i de daglige aktivitetene til personer som har lidd av nevrologisk funksjonshemming.
2. Hvorvidt MMP og inflammatorisk gentranskriptomikk i doksycyklinarmen er redusert. Plasma og cerebrospinalvæske (CSF) MMPs og TIMPs vil bli målt med luminex bead array-teknologi. Den funksjonelle aktiviteten til CSF MMPs vil bli vurdert ved bruk av Dye-quenched (DQ) Gelatin-nedbrytning. Inflammatoriske gentranskripsjoner vil bli målt ved hjelp av helblods-RNA-sekvensering og enkeltcelle-RNA-sekvensering. CSF vil også bli profilert ved hjelp av encellet RNA-sekvensering.
3. Hvorvidt samtidig SOC-behandling og doksycyklin for CNS-TB er trygge. Etterforskerne vil overvåke pasienter for bivirkninger inkludert leverfunksjonstester for å evaluere enhver signifikant endring i sikkerhetsprofilen til pasientene etter administrering av tilleggsdoksycyklin, sammenlignet med placebo-armen. Standardmål som grad 3 eller 4 uønskede hendelser eller alvorlige uønskede hendelser vil bli bestemt.

Disse spesifikke målene vil avgjøre om doksycyklin vil forbedre kliniske resultater i behandlingen av CNS-TB, redusere langsiktige nevrologiske underskudd samtidig som det viser en sammenlignbar sikkerhetsprofil. Disse målene er avgjørende for å danne grunnlaget for en storstilt fase 3 randomisert-kontrollert studie av CNS-TB som vil ha en positiv innvirkning på klinisk praksis og internasjonale retningslinjer.