Zusätzliches Doxycyclin bei Tuberkulose des Zentralnervensystems (DIRECT)

Die Forscher gehen davon aus, dass bei Patienten mit ZNS-TB die Zugabe von Doxycyclin zur SOC die klinischen Ergebnisse verbessert.

Die konkreten Ziele bestehen darin, Folgendes festzulegen:

1. Ob sich das primäre Ergebnis der Sterblichkeitsraten oder schweren neurologischen Defizite bei ZNS-TB-Patienten im Doxycyclin-Arm nach 8 Wochen verbessert. Neurologische Defizite werden mithilfe einer modifizierten Rankin-Skala von 3 oder höher definiert, um den Grad der Behinderung oder Abhängigkeit bei den täglichen Aktivitäten von Menschen zu messen, die an einer neurologischen Behinderung gelitten haben.
2. Ob MMPs und entzündliche Gentranskriptomik im Doxycyclin-Arm reduziert sind. MMPs und TIMPs aus Plasma und Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) werden mithilfe der Luminex-Bead-Array-Technologie gemessen. Die funktionelle Aktivität von CSF-MMPs wird anhand des farbstoffgelöschten (DQ) Gelatineabbaus bewertet. Entzündliche Gentranskripte werden mittels Vollblut-Massen-RNA-Sequenzierung und Einzelzell-RNA-Sequenzierung gemessen. CSF wird auch mithilfe der Einzelzell-RNA-Sequenzierung profiliert.
3. Ob die gleichzeitige Behandlung mit SOC und Doxycyclin bei ZNS-TB sicher ist. Die Forscher werden die Patienten auf Nebenwirkungen überwachen, einschließlich Leberfunktionstests, um jede signifikante Änderung des Sicherheitsprofils der Patienten nach Verabreichung von zusätzlich verabreichtem Doxycyclin im Vergleich zum Placebo-Arm zu bewerten. Es werden Standardmaßnahmen wie unerwünschte Ereignisse 3. oder 4. Grades oder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse ermittelt.

Diese spezifischen Ziele werden bestimmen, ob Doxycyclin die klinischen Ergebnisse bei der Behandlung von ZNS-TB verbessert, langfristige neurologische Defizite verringert und gleichzeitig ein vergleichbares Sicherheitsprofil aufweist. Diese Ziele sind von entscheidender Bedeutung, um die Grundlage für eine groß angelegte randomisierte kontrollierte Phase-3-Studie zu ZNS-TB zu bilden, die sich positiv auf die klinische Praxis und internationale Leitlinien auswirken wird.

Hintergrund und klinische Bedeutung

Die globale Belastung durch Tuberkulose und TB-Folgeerkrankungen

Obwohl Tuberkulose (TB) 1993 von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zum Notfall erklärt wurde, bleibt sie eine globale Gesundheitsepidemie. Ein erheblicher Teil der Weltbevölkerung ist mit Tuberkulose infiziert, insbesondere in Ländern mit niedrigem bis mittlerem Einkommen und in Gebieten mit begrenzten Ressourcen. Trotz Strategien zur Infektionskontrolle und zur Tuberkulose-Bewältigung wird die jährliche Zahl der Tuberkulose-Todesfälle weltweit auf 1,3 Millionen geschätzt. Darüber hinaus hat die Pandemie der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) auch Auswirkungen auf Tuberkulose, und es wird erwartet, dass die Tuberkulose-Inzidenz erheblich ansteigen wird. In Singapur stagniert die Tuberkulose-Inzidenz nach einigen deutlichen Verbesserungen mit einer jährlichen Inzidenz von etwa 39 Tuberkulose-Infektionen pro 100.000 Menschen, was weniger als 3.000 Tuberkulose-Patienten pro Jahr entspricht. Darüber hinaus gibt es regional und weltweit zunehmend multiresistente (MDR) und extensiv resistente (XDR) Tuberkulose, die klinische Herausforderungen mit sich bringen. MDR- und XDR-TB erfordern oft längere Behandlungszyklen mit Medikamenten, die in ressourcenbeschränkten Umgebungen oft nicht verfügbar sind. Singapur ist nicht von der Geißel der MDR- und XDR-TB-Fälle verschont, die in Gefängnissen, Spielhallen und sogar in Wohnsiedlungen beschrieben wurden. Die globale und lokale Epidemiologie weist darauf hin, dass Tuberkulose weiterhin eine Bedrohung durch Infektionskrankheiten darstellt.

Eine der schwersten Formen der Tuberkulose ist die ZNS-TB, die zu erheblicher Morbidität und Mortalität führen kann. Bei ZNS-TB kann die Gewebezerstörung zu langfristigen neurologischen Folgen mit dauerhaften neurologischen Defiziten führen. Selbst bei angemessener Behandlung von ZNS-TB und mikrobiologischer Heilung bleiben die Sterblichkeitsraten bei ZNS-TB mit bis zu 30–50 % hoch; ZNS-TB kann immer noch verbleibende neurologische Defizite hinterlassen. Patienten können bettlägerig und von Aktivitäten des täglichen Lebens abhängig werden. Selbst bei gutem Pflegestandard kommt es bei bis zu 55 % der Patienten immer noch zu kognitiven Beeinträchtigungen und bei bis zu 40 % der Patienten zu motorischen Defiziten, mit erheblichen verbleibenden neurologischen Defiziten. Zusätzliche Steroide reduzieren die Sterblichkeit deutlich (41,3 % unter Placebo vs. 31,8 % im Steroidarm), die Sterblichkeitsraten bleiben jedoch unannehmbar hoch. Entscheidend ist, dass Steroide keine signifikante Verbesserung schwerer Behinderungen aufgrund neurologischer Defizite zeigten. TB-Folgeerscheinungen führen noch lange nach der Behandlung der Tuberkulose selbst zu erheblicher Morbidität, da es derzeit keine Behandlung zur Vorbeugung schwerer neurologischer Behinderungen gibt.

Immunpathologie des Wirts und Zerstörung von TB-Gewebe

Frühere veröffentlichte Arbeiten haben gezeigt, dass die Ursache für die Gewebezerstörung bei Tuberkulose, die zu Folgeerscheinungen führt, eine übermäßige entzündliche und adaptive Immunantwort des Wirts ist. Obwohl die Immunpathologie bei Tuberkulose nicht vollständig geklärt ist, wurde gezeigt, dass proinflammatorische Zytokine wie Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) eine Schlüsselrolle spielen könnten. Proteasen führen bei Tuberkulosepatienten zur Gewebezerstörung, wobei MMPs die einzigartige Fähigkeit besitzen, alle extrazellulären Matrixfibrillen bei neutralem Wasserstoff (pH) kollektiv abzubauen, wobei die Sekretion von MMPs bei Tuberkulose übermäßig hoch ist. Die MMP-Aktivität ist bei Tuberkulose fehlreguliert, was den Schlüssel zur Pathophysiologie darstellt. Die Sekretion mehrerer MMPs wird hochreguliert und stammt aus menschlichen Makrophagen, Epithelzellen und Neutrophilen, was wir gezeigt haben. Die Hochregulierung von MMPs mit Gewebezerstörung wurde in mehreren TB-Tiermodellen gezeigt, was weitere Belege für die Rolle pathogener MMPs in vivo liefert.

Doxycyclin ist der einzige von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassene MMP-Hemmer, der sowohl antibakterielle als auch immunmodulatorische Eigenschaften besitzt. Es handelt sich um ein Antibiotikum, das seit Jahrzehnten für eine Reihe klinischer Indikationen eingesetzt wird, darunter Parodontitis (Zahnfleischerkrankungen), und seine Wirkung auf parodontale Spalten durch Verringerung der Kollagenasenkonzentration ausübt. Es wurde auch gezeigt, dass Doxycyclin bakteriostatisch gegenüber Mycobacterium tuberculosis (Mtb) wirkt. Es verfügt über ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil, selbst wenn es über einen längeren Zeitraum verabreicht wird. Bei Personen mit Schluckbehinderung kann es auch über eine Magensonde verabreicht werden. Darüber hinaus handelt es sich um ein Medikament, das weithin verfügbar und kostengünstig ist, sodass es selbst in ressourcenbeschränkten Umgebungen leicht zugänglich ist. Die Ergänzung einer Doxycyclin-Zusatztherapie zu Kortikosteroiden und einer Standard-TB-Therapie kann die MMP-Expression des Wirts und die entzündlichen Genreaktionen bei menschlicher ZNS-TB verringern und so die klinischen Ergebnisse und neurologischen Folgen verbessern.

Doxycyclin moduliert die Gewebezerstörung durch Tuberkulose

Die weltweit erste Doxycyclin-Lungen-TB-Studie wurde von uns durchgeführt. In einer doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Phase-2-Studie mit 30 Lungen-TB-Patienten, in der eine vom National Medical Research Council finanzierte wirtsgesteuerte Doxycyclin-Therapie untersucht wurde, zeigten die Forscher, dass eine zweiwöchige Doxycyclin-Behandlung die Auflösung der Lungenhöhle verbesserte, wie aus den Patienten hervorgeht, die deutliche Symptome zeigten kleinere Hohlräume. Darüber hinaus gab es auch einen positiven immunologischen Effekt auf den Wirt, der sechs Wochen nach Absetzen des Doxycyclins anhielt und die Rückkehr zu einer gesunden Genexpression des Wirtstranskriptoms beschleunigte. Auch MMPs wurden durch die Unterdrückung von Plasma-MMP-1 und eine weitere Reduzierung von Kollagenase- und Gelatinase-MMPs im Sputum herunterreguliert. Allerdings sind die Auswirkungen von Doxycyclin auf die Mortalität oder die neurologischen Ergebnisse bei ZNS-TB unbekannt. Diese randomisierte kontrollierte Phase-2-Studie ermittelt, ob die Zusatzbehandlung mit Doxycyclin auf ZNS-TB ausgeweitet werden kann, um klinische Ergebnisse und neurologische Folgen zu verbessern. Eine Verringerung der neurologischen Behinderung würde die Gesundheitseinrichtungen entlasten und das wirtschaftlich produktive Leben des Einzelnen maximieren. Wenn diese Ergebnisse positiv sind, werden sie vorläufige Daten für eine Phase-3-RCT liefern. Die Ergebnisse werden rasch an die WHO weitergeleitet, mit der die Forscher eng zusammenarbeiten, um internationale Leitlinien und die klinische Praxis zu beeinflussen.

Spezifische Ziele und Hypothese

Die Forscher gehen davon aus, dass bei Patienten mit ZNS-TB die Zugabe von Doxycyclin zur SOC die klinischen Ergebnisse verbessert.

Die konkreten Ziele bestehen darin, Folgendes festzulegen:

1. Ob sich das primäre Ergebnis der Sterblichkeitsraten oder schweren neurologischen Defizite bei ZNS-TB-Patienten im Doxycyclin-Arm nach 8 Wochen verbessert. Neurologische Defizite werden mithilfe einer modifizierten Rankin-Skala von 3 oder höher definiert, um den Grad der Behinderung oder Abhängigkeit bei den täglichen Aktivitäten von Menschen zu messen, die an einer neurologischen Behinderung gelitten haben.
2. Ob MMPs und entzündliche Gentranskriptomik im Doxycyclin-Arm reduziert sind. MMPs und TIMPs aus Plasma und Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) werden mithilfe der Luminex-Bead-Array-Technologie gemessen. Die funktionelle Aktivität von CSF-MMPs wird anhand des farbstoffgelöschten (DQ) Gelatineabbaus bewertet. Entzündliche Gentranskripte werden mittels Vollblut-Massen-RNA-Sequenzierung und Einzelzell-RNA-Sequenzierung gemessen. CSF wird auch mithilfe der Einzelzell-RNA-Sequenzierung profiliert.
3. Ob die gleichzeitige Behandlung mit SOC und Doxycyclin bei ZNS-TB sicher ist. Die Forscher werden die Patienten auf Nebenwirkungen überwachen, einschließlich Leberfunktionstests, um jede signifikante Änderung des Sicherheitsprofils der Patienten nach Verabreichung von zusätzlich verabreichtem Doxycyclin im Vergleich zum Placebo-Arm zu bewerten. Es werden Standardmaßnahmen wie unerwünschte Ereignisse 3. oder 4. Grades oder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse ermittelt.

Diese spezifischen Ziele werden bestimmen, ob Doxycyclin die klinischen Ergebnisse bei der Behandlung von ZNS-TB verbessert, langfristige neurologische Defizite verringert und gleichzeitig ein vergleichbares Sicherheitsprofil aufweist. Diese Ziele sind von entscheidender Bedeutung, um die Grundlage für eine groß angelegte randomisierte kontrollierte Phase-3-Studie zu ZNS-TB zu bilden, die sich positiv auf die klinische Praxis und internationale Leitlinien auswirken wird.