Дополнительный доксициклин при туберкулезе центральной нервной системы (DIRECT)

Исследователи предполагают, что у пациентов с туберкулезом ЦНС добавление доксициклина к SOC улучшает клинические результаты.

Конкретные цели заключаются в том, чтобы определить:

1. Улучшится ли первичный результат в виде смертности или тяжелого неврологического дефицита у пациентов с туберкулезом ЦНС в группе доксициклина через 8 недель. Неврологический дефицит будет определяться с использованием модифицированной шкалы Рэнкина, равной 3 или выше, для измерения степени инвалидности или зависимости в повседневной деятельности людей, страдающих неврологической инвалидностью.
2. Снижаются ли ММП и транскриптомика воспалительных генов в группе доксициклина. MMP и TIMP в плазме и спинномозговой жидкости (СМЖ) будут измеряться с помощью технологии массивов шариков luminex. Функциональную активность ММП СМЖ будут оценивать с использованием деградации желатина, закаленного красителем (DQ). Транскрипты воспалительных генов будут измеряться с использованием объемного секвенирования РНК цельной крови и секвенирования одноклеточной РНК. CSF также будет профилирован с использованием секвенирования одноклеточной РНК.
3. Безопасно ли одновременное лечение SOC и доксициклином при туберкулезе ЦНС. Исследователи будут следить за пациентами на предмет побочных эффектов, включая функциональные тесты печени, чтобы оценить любые существенные изменения в профиле безопасности пациентов после дополнительного приема доксициклина по сравнению с группой плацебо. Будут определены стандартные меры, такие как нежелательные явления 3 или 4 степени или серьезные нежелательные явления.

Эти конкретные цели определят, улучшит ли доксициклин клинические результаты лечения туберкулеза ЦНС, уменьшит ли долгосрочный неврологический дефицит, демонстрируя при этом сопоставимый профиль безопасности. Эти цели имеют решающее значение для формирования основы крупномасштабного рандомизированного контролируемого исследования фазы 3 по туберкулезу ЦНС, которое окажет положительное влияние на клиническую практику и международные рекомендации.

Предыстория и клиническое значение

Глобальное бремя туберкулеза и его последствия

Несмотря на то, что Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в 1993 году объявила туберкулез (ТБ) чрезвычайной ситуацией, он остается глобальной эпидемией здравоохранения. Значительная часть населения мира инфицирована туберкулезом, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода в условиях ограниченных ресурсов. Несмотря на стратегии, направленные на инфекционный контроль и лечение туберкулеза, ежегодная смертность от туберкулеза во всем мире оценивается в 1,3 миллиона человек. Кроме того, пандемия коронавирусного заболевания 2019 года (COVID-19) также повлияла на туберкулез, и ожидается, что заболеваемость туберкулезом существенно вырастет. В Сингапуре заболеваемость туберкулезом стагнировала после некоторых значительных улучшений: ежегодная заболеваемость составляет примерно 39 случаев туберкулеза на 100 000 человек, что соответствует менее 3 000 больных туберкулезом в год. Кроме того, в регионе и во всем мире растет число случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ), что создает клинические проблемы. МЛУ- и ШЛУ-ТБ часто требуют длительных курсов лечения лекарствами, которые часто недоступны в условиях ограниченных ресурсов. Сингапур не застрахован от чумы случаев туберкулеза с МЛУ и ШЛУ, которые были описаны в тюрьмах, игровых залах и даже жилых комплексах. Глобальная и местная эпидемиология показывает, что туберкулез остается угрозой инфекционного заболевания.

Одной из наиболее тяжелых форм туберкулеза является туберкулез ЦНС, который может приводить к значительной заболеваемости и смертности. При туберкулезе ЦНС разрушение тканей может привести к долгосрочным неврологическим последствиям с постоянным неврологическим дефицитом. Даже при соответствующем лечении туберкулеза ЦНС и микробиологическом излечении уровень смертности от туберкулеза ЦНС остается высоким и достигает 30–50%; Туберкулез ЦНС все еще может оставлять после себя остаточные неврологические нарушения. Пациенты могут стать прикованными к постели и зависеть от повседневной деятельности. Даже при хорошем уровне оказания медицинской помощи у 55% ​​пациентов по-прежнему наблюдаются когнитивные нарушения, а у 40% пациентов — двигательный дефицит со значительным остаточным неврологическим дефицитом. Дополнительные стероиды значительно снижают смертность (41,3% плацебо против 31,8% в группе стероидов), но уровень смертности остается неприемлемо высоким. Крайне важно, что стероиды не показали значительного улучшения при тяжелой инвалидности из-за неврологического дефицита. Последствия туберкулеза вызывают значительную заболеваемость в течение длительного времени после лечения самого туберкулеза, поскольку в настоящее время не существует лечения, позволяющего предотвратить тяжелую неврологическую инвалидность.

Иммунопатология хозяина и разрушение туберкулезной ткани

Предыдущие опубликованные работы показали, что причиной разрушения тканей при туберкулезе, приводящего к последствиям, является чрезмерный воспалительный и адаптивный иммунный ответ хозяина. Хотя иммунопатология при туберкулезе до конца не изучена, было показано, что ключевую роль могут играть провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α). Протеазы приводят к разрушению тканей у больных туберкулезом, при этом ММП обладают уникальной способностью коллективно разрушать все фибриллы внеклеточного матрикса при нейтральной силе водорода (рН), из-за чего секреция ММП при туберкулезе является избыточной. Активность ММП при туберкулезе нарушается, что является ключевым моментом в патофизиологии. Секреция нескольких ММП регулируется человеческими макрофагами, эпителиальными клетками и нейтрофилами, что мы показали. Повышение регуляции ММП при разрушении тканей было показано на нескольких моделях животных с туберкулезом, что дает дополнительные доказательства роли патогенных ММП in vivo.

Доксициклин — единственный ингибитор ММП, лицензированный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, который обладает как антибактериальными, так и иммуномодулирующими свойствами. Это антибиотик, который десятилетиями используется по ряду клинических показаний, включая заболевания пародонта (заболевания десен), воздействуя на пародонтальные щели за счет снижения концентрации коллагеназ. Также было показано, что доксициклин обладает бактериостатическим действием в отношении микобактерий туберкулеза (Mtb). Он имеет отличный профиль безопасности, даже при длительном применении. Людям с нарушением глотания его также можно вводить через назогастральный зонд. Более того, этот препарат широко доступен и дешев, что делает его весьма доступным даже в условиях ограниченных ресурсов. Добавление доксициклина к кортикостероидам и стандартной терапии туберкулеза может снизить экспрессию ММП и воспалительные реакции генов при туберкулезе ЦНС человека, тем самым улучшая клинические исходы и неврологические последствия.

Доксициклин модулирует разрушение туберкулезной ткани

Мы провели первое в мире исследование доксициклина при туберкулезе легких. В двойном слепом рандомизированно-контролируемом исследовании фазы 2 с участием 30 пациентов с туберкулезом легких, изучавшем терапию доксициклином, финансируемую Национальным советом медицинских исследований, исследователи показали, что 2 недели доксициклина улучшают разрешение легочной полости, о чем свидетельствуют пациенты, демонстрирующие значительное меньшие полости. Кроме того, наблюдался также положительный иммунологический эффект на хозяина, который сохранялся в течение 6 недель после прекращения приема доксициклина, ускоряя возвращение к здоровой экспрессии генов транскриптома хозяина. Регуляция ММП также снижалась за счет подавления ММП-1 в плазме и дальнейшего снижения ММП коллагеназы и желатиназы в мокроте. Однако влияние доксициклина на смертность или неврологические исходы при туберкулезе ЦНС неизвестно. В этом рандомизированном контролируемом исследовании фазы 2 определяется, можно ли распространить дополнительное лечение доксициклином на туберкулез ЦНС для улучшения клинических исходов и неврологических последствий. Снижение неврологической инвалидности облегчит нагрузку на медицинские учреждения и максимизирует экономически продуктивную жизнь человека. В случае положительного результата эти результаты предоставят предварительные данные для РКИ фазы 3. Результаты будут быстро переданы в ВОЗ, с которой исследователи тесно сотрудничают, чтобы повлиять на международные рекомендации и клиническую практику.

Конкретные цели и гипотезы

Исследователи предполагают, что у пациентов с туберкулезом ЦНС добавление доксициклина к SOC улучшает клинические результаты.

Конкретные цели заключаются в том, чтобы определить:

1. Улучшится ли первичный результат в виде смертности или тяжелого неврологического дефицита у пациентов с туберкулезом ЦНС в группе доксициклина через 8 недель. Неврологический дефицит будет определяться с использованием модифицированной шкалы Рэнкина, равной 3 или выше, для измерения степени инвалидности или зависимости в повседневной деятельности людей, страдающих неврологической инвалидностью.
2. Снижаются ли ММП и транскриптомика воспалительных генов в группе доксициклина. MMP и TIMP в плазме и спинномозговой жидкости (СМЖ) будут измеряться с помощью технологии массивов шариков luminex. Функциональную активность ММП СМЖ будут оценивать с использованием деградации желатина, закаленного красителем (DQ). Транскрипты воспалительных генов будут измеряться с использованием объемного секвенирования РНК цельной крови и секвенирования одноклеточной РНК. CSF также будет профилирован с использованием секвенирования одноклеточной РНК.
3. Безопасно ли одновременное лечение SOC и доксициклином при туберкулезе ЦНС. Исследователи будут следить за пациентами на предмет побочных эффектов, включая функциональные тесты печени, чтобы оценить любые существенные изменения в профиле безопасности пациентов после дополнительного приема доксициклина по сравнению с группой плацебо. Будут определены стандартные меры, такие как нежелательные явления 3 или 4 степени или серьезные нежелательные явления.

Эти конкретные цели определят, улучшит ли доксициклин клинические результаты лечения туберкулеза ЦНС, уменьшит ли долгосрочный неврологический дефицит, демонстрируя при этом сопоставимый профиль безопасности. Эти цели имеют решающее значение для формирования основы крупномасштабного рандомизированного контролируемого исследования фазы 3 по туберкулезу ЦНС, которое окажет положительное влияние на клиническую практику и международные рекомендации.