Lisäaine doksisykliini keskushermoston tuberkuloosiin (DIRECT)

Tutkijat olettavat, että potilailla, joilla on keskushermoston tuberkuloosi, doksisykliinin lisääminen SOC:hen parantaa kliinisiä tuloksia.

Erityisinä tavoitteina on määrittää:

1. Paraneeko doksisykliiniryhmän keskushermoston tuberkuloosipotilaiden kuolleisuuden tai vakavien neurologisten vajeiden ensisijainen tulos 8 viikon kohdalla. Neurologiset puutteet määritellään käyttämällä modifioitua Rankinin asteikon arvosanaa 3 tai korkeampaa vamman tai riippuvuuden asteen mittaamiseksi neurologisesta vammasta kärsineiden päivittäisissä toimissa.
2. Onko MMP:t ja tulehduksellisten geenien transkriptomiikka vähentynyt doksisykliinihaarassa. Plasman ja aivo-selkäydinnesteen (CSF) MMP:t ja TIMP:t mitataan luminex bead array -tekniikalla. CSF:n MMP:iden toiminnallinen aktiivisuus arvioidaan käyttämällä värisammutettua (DQ) gelatiinin hajoamista. Tulehdukselliset geenitranskriptit mitataan käyttämällä kokoveren bulkki-RNA-sekvensointia ja yhden solun RNA-sekvensointia. CSF profiloidaan myös käyttämällä yksisoluista RNA-sekvensointia.
3. Ovatko samanaikainen SOC-hoito ja doksisykliini keskushermoston tuberkuloosiin turvallisia. Tutkijat seuraavat potilaita sivuvaikutusten varalta, mukaan lukien maksan toimintakokeet, jotta voidaan arvioida merkittäviä muutoksia potilaiden turvallisuusprofiilissa lisäaineen doksisykliinin annon jälkeen verrattuna lumeryhmään. Vakiotoimenpiteet, kuten asteen 3 tai 4 haittatapahtumat tai vakavat haittatapahtumat määritetään.

Nämä erityiset tavoitteet määrittävät, parantaako doksisykliini kliinisiä tuloksia keskushermoston tuberkuloosin hoidossa, vähentääkö pitkäaikaisia ​​neurologisia puutteita samalla, kun se osoittaa vertailukelpoisen turvallisuusprofiilin. Nämä tavoitteet ovat kriittisiä, jotta ne muodostavat perustan laajamittainen vaiheen 3 satunnaistetulle ja kontrolloidulle keskushermoston tuberkuloositutkimukselle, joka vaikuttaa myönteisesti kliiniseen käytäntöön ja kansainvälisiin ohjeisiin.

Tausta ja kliininen merkitys

Tuberkuloosin ja tuberkuloosin seurausten maailmanlaajuinen taakka

Vaikka Maailman terveysjärjestö (WHO) julisti sen hätätilanteeksi vuonna 1993, tuberkuloosi (TB) on edelleen maailmanlaajuinen terveysepidemia. Merkittävä osa maailman väestöstä on tuberkuloositartunnan saaneita, erityisesti matala- tai keskituloisissa maissa, joissa resurssit ovat rajalliset. Infektioiden hallintaan ja tuberkuloosin hallintaan suunnatuista strategioista huolimatta maailmanlaajuisesti tuberkuloosikuolemien arvioidaan olevan 1,3 miljoonaa vuodessa. Lisäksi koronavirustauti 2019 (COVID-19) -pandemia on vaikuttanut myös tuberkuloosiin, ja tuberkuloosin ilmaantuvuuden odotetaan kasvavan merkittävästi. Singaporessa tuberkuloosin ilmaantuvuus on pysähtynyt joidenkin merkittävien parannusten jälkeen, ja vuosittainen ilmaantuvuus on noin 39 tuberkuloositartuntaa 100 000 ihmistä kohti, mikä tarkoittaa alle 3 000 tuberkuloosipotilasta vuodessa. Lisäksi monilääkeresistentti (MDR) ja laajalti lääkeresistentti (XDR) tuberkuloosi on lisääntymässä alueellisesti ja maailmanlaajuisesti, mikä asettaa kliinisiä haasteita. MDR ja XDR TB vaativat usein pitkiä hoitokursseja lääkkeillä, joita ei useinkaan ole saatavilla rajoitetuissa olosuhteissa. Singapore ei ole vapautettu MDR- ja XDR-TB-tapausten vitsauksesta, joita on kuvattu vankiloissa, pelihalleissa ja jopa asuinalueilla. Globaali ja paikallinen epidemiologia osoittaa, että tuberkuloosi on edelleen tartuntataudin uhka.

Yksi tuberkuloosin vakavimmista muodoista on keskushermosto-TB, joka voi johtaa merkittävään sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. Keskushermoston tuberkuloosissa kudosten tuhoutuminen voi johtaa pitkäaikaisiin neurologisiin seurauksiin, joihin liittyy pysyviä neurologisia puutteita. Vaikka keskushermoston tuberkuloosiin hoidetaan asianmukainen ja mikrobiologinen hoito, kuolleisuus keskushermoston tuberkuloosiin on edelleen korkea, jopa 30-50 %; Keskushermoston tuberkuloosi voi silti jättää jälkeensä jäljellä olevia neurologisia puutteita. Potilaat voivat joutua sänkyyn ja riippuvaisiksi päivittäisistä toiminnoista. Hyvästäkin hoidosta huolimatta jopa 55 %:lla potilaista on edelleen kognitiivisia vajauksia ja jopa 40 %:lla potilaista motorisia vajavaisuuksia, joihin liittyy merkittäviä jäljellä olevia neurologisia puutteita. Täydentävät steroidit vähentävät merkittävästi kuolleisuutta (41,3 % lumelääkettä vs. 31,8 % steroidiryhmässä), mutta kuolleisuus on edelleen liian korkea. Kriittisen näkökulmasta steroidit eivät osoittaneet merkittävää parannusta vakavaan vammaisuuteen neurologisista puutteista. Tuberkuloosin seuraukset aiheuttavat huomattavaa sairastuvuutta pitkään sen jälkeen, kun itse tuberkuloosi on hoidettu, koska tällä hetkellä ei ole olemassa hoitoa, joka ehkäisi vakavaa neurologista vammaa.

Isännän immunopatologia ja tuberkuloosikudoksen tuhoutuminen

Aikaisempi julkaistu työ on osoittanut, että seurauksiin johtavan tuberkuloosin kudostuhon syynä on isännän liiallinen tulehduksellinen ja adaptiivinen immuunivaste. Vaikka tuberkuloosin immunopatologiaa ei täysin ymmärretä, on osoitettu, että tulehdusta edistävillä sytokiineilla, kuten tuumorinekroositekijä alfalla (TNF-α), voi olla keskeinen rooli. Proteaasit johtavat kudostuhoon tuberkuloosipotilailla, ja MMP:illä on ainutlaatuinen kyky hajottaa kollektiivisesti kaikki ekstrasellulaariset matriksifibrillet neutraalilla vetyteholla (pH), josta MMP:iden eritys tuberkuloosissa on liiallista. MMP:n aktiivisuus on säätelemätöntä tuberkuloosissa, joka on avain patofysiologiaan. Useiden MMP:iden eritystä säätelevät ylöspäin, mikä johtuu ihmisen makrofageista, epiteelisoluista ja neutrofiileistä, jotka osoitimme. MMP:iden lisääntynyt säätely kudosten tuholla on osoitettu useissa tuberkuloosin eläinmalleissa, mikä tarjoaa lisätodisteita patogeenisten MMP:iden roolista in vivo.

Doksisykliini on ainoa MMP-estäjä, jonka Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto on lisensoinut ja jolla on sekä antibakteerisia että immunomoduloivia ominaisuuksia. Se on antibiootti, jota on käytetty vuosikymmeniä erilaisiin kliinisiin käyttöaiheisiin, mukaan lukien parodontaalinen sairaus (ikensairaus), joka vaikuttaa parodontaalihalkeamiin vähentämällä kollagenaasien pitoisuutta. Doksisykliinin on myös osoitettu olevan bakteriostaattinen Mycobacterium tuberculosis (Mtb) -bakteerille. Sillä on erinomainen turvallisuusprofiili, vaikka sitä annettaisiin pitkäänkin. Sitä voidaan antaa myös nenämahaletkun kautta henkilöille, joilla on nielemisvaikeuksia. Lisäksi se on laajalti saatavilla oleva ja halpa lääke, mikä tekee siitä erittäin helposti saatavilla myös rajoitetuissa olosuhteissa. Doksisykliini-lisähoidon lisääminen kortikosteroideihin ja tavanomaiseen tuberkuloosihoitoon voi vähentää isännän MMP-ilmentymistä ja tulehduksellisia geenivasteita ihmisen keskushermoston tuberkuloosissa, mikä parantaa kliinisiä tuloksia ja neurologisia seurauksia.

Doksisykliini moduloi tuberkuloosin kudosten tuhoutumista

Teimme ensimmäisen doksisykliinin keuhkotuberkuloositutkimuksen maailmanlaajuisesti. Vaiheen 2 kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa kontrolloidussa 30 keuhkotuberkuloosipotilaan tutkimuksessa, jossa tutkittiin National Medical Research Councilin rahoittamaa doksisykliinin isäntäohjattua hoitoa, tutkijat osoittivat, että 2 viikon doksisykliini paransi keuhkoontelon erottelukykyä, kuten potilaat osoittavat merkittävästi. pienempiä onteloita. Lisäksi oli myös hyödyllinen isäntäimmunologinen vaikutus, joka säilyi 6 viikkoa doksisykliinin lopettamisen jälkeen ja nopeuttaa paluuta isäntätranskriptomin terveeseen geeniekspressioon. MMP:t vähenivät myös plasman MMP-1:n suppressiolla ja kollagenaasin ja gelatinaasin MMP:iden vähentämisellä ysköksessä. Doksisykliinin vaikutuksia kuolleisuuteen tai neurologisiin tuloksiin keskushermoston tuberkuloosissa ei kuitenkaan tunneta. Tämä vaiheen 2 satunnaistettu-kontrolloitu tutkimus määrittää, voidaanko doksisykliini-lisähoito ulottaa keskushermoston tuberkuloosiin kliinisten tulosten ja neurologisten seurausten parantamiseksi. Neurologisen vamman vähentäminen keventäisi terveydenhuoltolaitosten taakkaa ja maksimoisi yksilön taloudellisesti tuottavan elämän. Jos ne ovat positiivisia, nämä löydökset tarjoavat alustavat tiedot vaiheen 3 RCT:tä varten. Havainnot välitetään nopeasti WHO:lle, jonka kanssa tutkijat tekevät tiivistä yhteistyötä kansainvälisten ohjeiden ja kliinisen käytännön vaikuttamiseksi.

Erityistavoitteet ja hypoteesi

Tutkijat olettavat, että potilailla, joilla on keskushermoston tuberkuloosi, doksisykliinin lisääminen SOC:hen parantaa kliinisiä tuloksia.

Erityisinä tavoitteina on määrittää:

1. Paraneeko doksisykliiniryhmän keskushermoston tuberkuloosipotilaiden kuolleisuuden tai vakavien neurologisten vajeiden ensisijainen tulos 8 viikon kohdalla. Neurologiset puutteet määritellään käyttämällä modifioitua Rankinin asteikon arvosanaa 3 tai korkeampaa vamman tai riippuvuuden asteen mittaamiseksi neurologisesta vammasta kärsineiden päivittäisissä toimissa.
2. Onko MMP:t ja tulehduksellisten geenien transkriptomiikka vähentynyt doksisykliinihaarassa. Plasman ja aivo-selkäydinnesteen (CSF) MMP:t ja TIMP:t mitataan luminex bead array -tekniikalla. CSF:n MMP:iden toiminnallinen aktiivisuus arvioidaan käyttämällä värisammutettua (DQ) gelatiinin hajoamista. Tulehdukselliset geenitranskriptit mitataan käyttämällä kokoveren bulkki-RNA-sekvensointia ja yhden solun RNA-sekvensointia. CSF profiloidaan myös käyttämällä yksisoluista RNA-sekvensointia.
3. Ovatko samanaikainen SOC-hoito ja doksisykliini keskushermoston tuberkuloosiin turvallisia. Tutkijat seuraavat potilaita sivuvaikutusten varalta, mukaan lukien maksan toimintakokeet, jotta voidaan arvioida merkittäviä muutoksia potilaiden turvallisuusprofiilissa lisäaineen doksisykliinin annon jälkeen verrattuna lumeryhmään. Vakiotoimenpiteet, kuten asteen 3 tai 4 haittatapahtumat tai vakavat haittatapahtumat määritetään.

Nämä erityiset tavoitteet määrittävät, parantaako doksisykliini kliinisiä tuloksia keskushermoston tuberkuloosin hoidossa, vähentääkö pitkäaikaisia ​​neurologisia puutteita samalla, kun se osoittaa vertailukelpoisen turvallisuusprofiilin. Nämä tavoitteet ovat kriittisiä, jotta ne muodostavat perustan laajamittainen vaiheen 3 satunnaistetulle ja kontrolloidulle keskushermoston tuberkuloositutkimukselle, joka vaikuttaa myönteisesti kliiniseen käytäntöön ja kansainvälisiin ohjeisiin.