Adjuvant Doxycyklin för tuberkulos i centrala nervsystemet (DIRECT)

Utredarna antar att hos patienter med CNS-TB förbättrar tillägget av doxycyklin till SOC de kliniska resultaten.

De specifika syftena är att fastställa:

1. Huruvida det primära resultatet av dödligheten eller allvarliga neurologiska brister hos CNS-TB-patienter i doxycyklinarmen förbättras efter 8 veckor. Neurologiska underskott kommer att definieras med hjälp av en modifierad Rankin-skala på 3 eller högre för att mäta graden av funktionshinder eller beroende i de dagliga aktiviteterna för personer som har lidit av neurologisk funktionsnedsättning.
2. Huruvida MMP och inflammatorisk gentranskriptomik i doxycyklinarmen minskar. Plasma och cerebrospinalvätska (CSF) MMP och TIMP kommer att mätas med luminex bead array-teknologi. Den funktionella aktiviteten av CSF MMPs kommer att bedömas med hjälp av Dye-quenched (DQ) gelatinnedbrytning. Inflammatoriska gentranskript kommer att mätas med hjälp av helblods-RNA-sekvensering och encells-RNA-sekvensering. CSF kommer också att profileras med encellig RNA-sekvensering.
3. Huruvida samtidig SOC-behandling och doxycyklin för CNS-TB är säkra. Utredarna kommer att övervaka patienter med avseende på biverkningar inklusive leverfunktionstester för att utvärdera eventuella signifikanta förändringar i säkerhetsprofilen för patienterna efter administrering av tilläggsdoxycyklin, i jämförelse med placeboarmen. Standardmått som grad 3 eller 4 biverkningar eller allvarliga biverkningar kommer att fastställas.

Dessa specifika mål kommer att avgöra om doxycyklin kommer att förbättra kliniska resultat vid behandling av CNS-TB, minska långsiktiga neurologiska underskott samtidigt som det visar en jämförbar säkerhetsprofil. Dessa mål är avgörande för att ligga till grund för en storskalig fas 3 randomiserad kontrollerad studie av CNS-TB som kommer att påverka klinisk praxis och internationella riktlinjer positivt.

Bakgrund och klinisk betydelse

Den globala bördan av tuberkulos och TB-följd

Trots att Världshälsoorganisationen (WHO) utropade en nödsituation 1993, är tuberkulos (TB) fortfarande en global hälsoepidemi. En betydande del av världens befolkning är infekterad med tuberkulos, särskilt i låg- till medelinkomstländer i resursbegränsade miljöer. Trots strategier inriktade på infektionskontroll och TB-hantering, uppskattas årliga TB-dödsfall över hela världen till 1,3 miljoner. Dessutom har pandemin av coronavirussjukdomen 2019 (COVID-19) också påverkat TB, och TB-incidensen förväntas öka avsevärt. I Singapore har TB-incidensen stagnerat efter några betydande förbättringar med en årlig frekvens på cirka 39 TB-infektioner per 100 000 personer, vilket översätts till under 3 000 TB-patienter per år. Dessutom finns det ökande multi-läkemedelsresistent (MDR) och extensivt läkemedelsresistent (XDR) TB regionalt och i världen, vilket innebär kliniska utmaningar. MDR och XDR TB kräver ofta långvariga behandlingskurser med mediciner som ofta är otillgängliga i resursbegränsade miljöer. Singapore är inte undantaget från plågan av MDR- och XDR-TB-fall, som har beskrivits i fängelser, spelhallar och till och med bostadsområden. Global och lokal epidemiologi indikerar att tuberkulos fortfarande är ett hot mot infektionssjukdomar.

En av de allvarligaste formerna av tuberkulos är CNS-TB som kan leda till betydande sjuklighet och dödlighet. Vid CNS-TB kan vävnadsdestruktion resultera i långvariga neurologiska följdsjukdomar med permanenta neurologiska underskott. Även med lämplig behandling för CNS-TB och mikrobiologisk bot, förblir dödligheten för CNS-TB hög på upp till 30-50 %; CNS-TB kan fortfarande lämna kvar kvarvarande neurologiska underskott. Patienter kan bli sängbundna och beroende av dagliga aktiviteter. Även med god vårdstandard finns det fortfarande kognitiv funktionsnedsättning hos upp till 55 % av patienterna och motoriska underskott hos upp till 40 % av patienterna, med betydande kvarvarande neurologiska underskott. Tilläggssteroider minskar avsevärt dödligheten (41,3 % placebo mot 31,8 % i steroidarmen), men dödstalen är fortfarande oacceptabelt hög. Kritiskt sett visade steroider ingen signifikant förbättring av allvarlig funktionsnedsättning från neurologiska underskott. TB-följd orsakar betydande sjuklighet långt efter att själva TB har behandlats, eftersom det för närvarande inte finns någon behandling för att förhindra allvarlig neurologisk funktionsnedsättning.

Värd-immunopatologi och TB-vävnadsdestruktion

Tidigare publicerade arbeten har visat att orsaken till vävnadsförstörelse i TB som resulterar i följdsjukdomar är överdriven värdinflammatorisk och adaptiv immunrespons. Även om immunopatologin vid TB inte är helt klarlagd, har det visat sig att proinflammatoriska cytokiner som tumörnekrosfaktor-alfa (TNF-α) kan spela en nyckelroll. Proteaser resulterar i vävnadsdestruktion hos TB-patienter, där MMP:er har en unik förmåga att kollektivt bryta ned alla extracellulära matrixfibriller vid en neutral vätestyrka (pH), varav utsöndringen av MMP:er i TB är överdriven. MMP-aktivitet är dysreglerad vid TB, vilket är nyckeln i patofysiologin. Utsöndringen av flera MMP är uppreglerad, som härrör från humana makrofager, epitelceller och neutrofiler som vi visade. Uppregleringen av MMP med vävnadsdestruktion har visats i flera TB-djurmodeller, vilket ger ytterligare bevis på rollen av patogena MMPs in vivo.

Doxycyklin är den enda MMP-hämmaren som är licensierad av U.S. Food and Drug Administration som har både antibakteriella och immunmodulerande egenskaper. Det är ett antibiotikum som har använts i årtionden för en rad kliniska indikationer, inklusive parodontal sjukdom (tandköttssjukdom), som verkar på parodontala klyftor genom att minska koncentrationen av kollagenaser. Doxycyklin har också visat sig vara bakteriostatiskt mot Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Den har en utmärkt säkerhetsprofil, även när den ges under längre tid. Det kan också administreras med nasogastrisk sond för personer med sväljningssvårigheter. Dessutom är det ett läkemedel som är allmänt tillgängligt och billigt, vilket gör det mycket tillgängligt även i resursbegränsade miljöer. Tillägget av doxycyklin tilläggsterapi till kortikosteroider och standardterapi för tuberkulos kan minska värd-MMP-uttryck och inflammatoriska gensvar i human CNS-TB, vilket förbättrar kliniska resultat och neurologiska följdsjukdomar.

Doxycyklin modulerar TB-vävnadsdestruktion

Det första försöket med doxycyklin lungtbc i världen genomfördes av oss. I en fas 2 dubbelblind randomiserad-kontrollerad studie av 30 lung-TB-patienter, som undersökte doxycyklin-värdstyrd terapi finansierad av National Medical Research Council, visade utredarna att 2 veckors doxycyklin förbättrade lunghålans upplösning, vilket indikeras av patienterna som uppvisar signifikant mindre hålrum. Dessutom fanns det också en gynnsam värdimmunologisk effekt som kvarstod 6 veckor efter utsättning av doxycyklin, vilket påskyndade en återgång till friskt genuttryck av värdtranskriptomet. MMPs nedreglerades också med suppression av plasma MMP-1 och ytterligare minskning av kollagenas och gelatinas MMPs i sputum. Effekterna av doxycyklin på mortalitet eller neurologiska utfall i CNS-TB är dock okända. Denna randomiserade och kontrollerade fas 2-studie avgör om tilläggsbehandling med doxycyklin kan utökas till CNS-TB för att förbättra kliniska resultat och neurologiska följdsjukdomar. Att minska neurologiskt handikapp skulle minska bördan för sjukvårdsinrättningar och maximera en individs ekonomiskt produktiva liv. Om de är positiva kommer dessa fynd att ge preliminära data för en fas 3 RCT. Resultaten kommer snabbt att förmedlas till WHO som utredarna samarbetar nära med, för att påverka internationella riktlinjer och klinisk praxis.

Specifika mål och hypoteser

Utredarna antar att hos patienter med CNS-TB förbättrar tillägget av doxycyklin till SOC de kliniska resultaten.

De specifika syftena är att fastställa:

1. Huruvida det primära resultatet av dödligheten eller allvarliga neurologiska brister hos CNS-TB-patienter i doxycyklinarmen förbättras efter 8 veckor. Neurologiska underskott kommer att definieras med hjälp av en modifierad Rankin-skala på 3 eller högre för att mäta graden av funktionshinder eller beroende i de dagliga aktiviteterna för personer som har lidit av neurologisk funktionsnedsättning.
2. Huruvida MMP och inflammatorisk gentranskriptomik i doxycyklinarmen minskar. Plasma och cerebrospinalvätska (CSF) MMP och TIMP kommer att mätas med luminex bead array-teknologi. Den funktionella aktiviteten av CSF MMPs kommer att bedömas med hjälp av Dye-quenched (DQ) gelatinnedbrytning. Inflammatoriska gentranskript kommer att mätas med hjälp av helblods-RNA-sekvensering och encells-RNA-sekvensering. CSF kommer också att profileras med encellig RNA-sekvensering.
3. Huruvida samtidig SOC-behandling och doxycyklin för CNS-TB är säkra. Utredarna kommer att övervaka patienter med avseende på biverkningar inklusive leverfunktionstester för att utvärdera eventuella signifikanta förändringar i säkerhetsprofilen för patienterna efter administrering av tilläggsdoxycyklin, i jämförelse med placeboarmen. Standardmått som grad 3 eller 4 biverkningar eller allvarliga biverkningar kommer att fastställas.

Dessa specifika mål kommer att avgöra om doxycyklin kommer att förbättra kliniska resultat vid behandling av CNS-TB, minska långsiktiga neurologiska underskott samtidigt som det visar en jämförbar säkerhetsprofil. Dessa mål är avgörande för att ligga till grund för en storskalig fas 3 randomiserad kontrollerad studie av CNS-TB som kommer att påverka klinisk praxis och internationella riktlinjer positivt.