强力霉素和抗结核药和辅助皮质类固醇在结核病、脑膜炎和结核病，中枢神经系统和结核;脑膜炎（病因）-临床试验注册中心-ICH GCP

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

研究人员推测，在 CNS-TB 患者中，在 SOC 中添加多西环素可改善临床结果。

具体目标是确定：

多西环素组 CNS-TB 患者的死亡率或严重神经功能缺损等主要结局是否在 8 周时有所改善。神经功能缺陷将使用 3 或更高的改良 Rankin 量表分数来定义，以衡量神经功能障碍患者日常活动的残疾或依赖程度。
多西环素组中的 MMP 和炎症基因转录组是否减少。血浆和脑脊液 (CSF) MMP 和 TIMP 将通过 luminex 珠阵列技术进行测量。 CSF MMP 的功能活性将使用染料淬灭 (DQ) 明胶降解进行评估。将使用全血批量 RNA 测序和单细胞 RNA 测序来测量炎症基因转录本。还将使用单细胞 RNA 测序来分析 CSF。
SOC 联合强力霉素治疗 CNS-TB 是否安全。研究人员将监测患者的副作用，包括肝功能测试，以评估与安慰剂组相比，辅助使用多西环素后患者安全状况的任何显着变化。将确定 3 级或 4 级不良事件或严重不良事件等标准措施。

这些具体目标将确定多西环素是否会改善 CNS-TB 治疗的临床结果，减少长期神经功能缺损，同时表现出可比较的安全性。这些目标对于构成 CNS-TB 大规模 3 期随机对照试验的基础至关重要，这将对临床实践和国际指南产生积极影响。

背景和临床意义

结核病和结核病后遗症的全球负担

尽管世界卫生组织 (WHO) 于 1993 年宣布结核病为紧急状态，但结核病 (TB) 仍然是一种全球性健康流行病。全球很大一部分人口感染了结核病，特别是在资源有限的中低收入国家。尽管制定了针对感染控制和结核病管理的战略，但全球每年因结核病死亡的人数估计为 130 万人。此外，2019 年冠状病毒病（COVID-19）大流行也对结核病产生了影响，预计结核病发病率将大幅上升。在新加坡，结核病发病率在经过一些显着改善后已趋于停滞，每年每 10 万人中约有 39 例结核病感染者，也就是说每年有不到 3,000 名结核病患者。此外，区域和全球范围内的耐多药（MDR）和广泛耐药（XDR）结核病不断增加，给临床带来了挑战。耐多药和广泛耐药结核病通常需要长时间的药物治疗，而这些药物在资源有限的环境中往往无法获得。新加坡也未能幸免于耐多药和广泛耐药结核病病例的祸害，这种情况在监狱、游戏厅甚至住宅区都有发生。全球和当地流行病学表明，结核病仍然是一种传染病威胁。

最严重的结核病形式之一是中枢神经系统结核，它可导致显着的发病率和死亡率。在中枢神经系统结核中，组织破坏可导致长期神经系统后遗症和永久性神经功能缺损。即使对 CNS-TB 采取适当的治疗和微生物治疗，CNS-TB 的死亡率仍然高达 30-50%；中枢神经系统结核仍可能留下残余的神经功能缺损。患者可能卧床不起并依赖日常生活活动。即使有良好的护理标准，高达 55% 的患者仍存在认知障碍，高达 40% 的患者仍存在运动缺陷，并伴有明显的残余神经缺陷。辅助类固醇可显着降低死亡率（安慰剂组为 41.3%，类固醇组为 31.8%），但死亡率仍然高得令人无法接受。重要的是，类固醇并没有显示出对神经缺陷造成的严重残疾的显着改善。结核病后遗症在结核病本身得到治疗后很长时间内仍会导致大量发病，因为目前尚无治疗方法可以预防严重的神经功能障碍。

宿主免疫病理学和结核组织破坏

先前发表的研究表明，结核病组织破坏导致后遗症的原因是过度的宿主炎症和适应性免疫反应。尽管结核病的免疫病理学尚未完全了解，但已表明肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 等促炎细胞因子可能发挥关键作用。蛋白酶导致结核病患者组织破坏，而MMP具有独特的能力，可以在中性氢(pH)下集体降解所有细胞外基质原纤维，其中结核病中MMP的分泌过多。结核病中 MMP 活性失调，这是病理生理学的关键。我们发现，人类巨噬细胞、上皮细胞和中性粒细胞产生的多种 MMP 的分泌均上调。在几种结核病动物模型中已显示 MMP 上调并导致组织破坏，这为致病性 MMP 在体内的作用提供了进一步的证据。

多西环素是唯一获得美国食品和药物管理局许可的MMP抑制剂，具有抗菌和免疫调节特性。它是一种几十年来用于治疗一系列临床适应症的抗生素，包括牙周病（牙龈疾病），通过降低胶原酶的浓度作用于牙周裂。多西环素还被证明对结核分枝杆菌 (Mtb) 具有抑菌作用。即使长时间服用，它也具有出色的安全性。对于有吞咽障碍的人，也可以通过鼻胃管给药。此外，它是一种广泛可用且价格低廉的药物，即使在资源有限的环境中也很容易获得。在皮质类固醇和标准结核病治疗中添加多西环素辅助治疗可能会降低人类 CNS-TB 中宿主 MMP 的表达和炎症基因反应，从而改善临床结果和神经系统后遗症。

强力霉素调节结核组织破坏

全球首个强力霉素肺结核试验是由我们进行的。在一项对 30 名肺结核患者进行的 2 期双盲随机对照试验中，调查由国家医学研究委员会资助的多西环素宿主定向治疗，研究人员表明，2 周的多西环素改善了肺腔的消退，患者表现出显着的表现较小的空腔。此外，在停用多西环素后，还存在有益的宿主免疫效应，该效应持续6周，加速宿主转录组基因表达恢复到健康状态。随着血浆 MMP-1 的抑制以及痰中胶原酶和明胶酶 MMP 的进一步减少，MMP 也被下调。然而，多西环素对 CNS-TB 死亡率或神经系统结局的影响尚不清楚。这项 2 期随机对照试验确定是否可以将强力霉素辅助治疗扩展到 CNS-TB，以改善临床结果和神经系统后遗症。减少神经残疾将减轻医疗机构的负担并最大限度地提高个人的经济生产力。如果是积极的，这些发现将为第三阶段随机对照试验提供初步数据。研究结果将迅速传达给与研究人员密切合作的世界卫生组织，以影响国际指南和临床实践。

具体目标和假设

研究人员推测，在 CNS-TB 患者中，在 SOC 中添加多西环素可改善临床结果。

具体目标是确定：

多西环素组 CNS-TB 患者的死亡率或严重神经功能缺损等主要结局是否在 8 周时有所改善。神经功能缺陷将使用 3 或更高的改良 Rankin 量表分数来定义，以衡量神经功能障碍患者日常活动的残疾或依赖程度。
多西环素组中的 MMP 和炎症基因转录组是否减少。血浆和脑脊液 (CSF) MMP 和 TIMP 将通过 luminex 珠阵列技术进行测量。 CSF MMP 的功能活性将使用染料淬灭 (DQ) 明胶降解进行评估。将使用全血批量 RNA 测序和单细胞 RNA 测序来测量炎症基因转录本。还将使用单细胞 RNA 测序来分析 CSF。
SOC 联合强力霉素治疗 CNS-TB 是否安全。研究人员将监测患者的副作用，包括肝功能测试，以评估与安慰剂组相比，辅助使用多西环素后患者安全状况的任何显着变化。将确定 3 级或 4 级不良事件或严重不良事件等标准措施。

这些具体目标将确定多西环素是否会改善 CNS-TB 治疗的临床结果，减少长期神经功能缺损，同时表现出可比较的安全性。这些目标对于构成 CNS-TB 大规模 3 期随机对照试验的基础至关重要，这将对临床实践和国际指南产生积极影响。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

200

阶段

阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

印度尼西亚
- - Medan、印度尼西亚
    - 招聘中
    - Murni Teguh Memorial Hospital
    - 接触：
      
      Inke Lubis, MD
      
      电话号码：+62 61 80501888
      
      邮箱：inke.nadia@usu.ac.id
- Medan
  - Medan、Medan、印度尼西亚
    - 招聘中
    - Adam Malik Hospital
    - 接触：
      
      Inke Lubis, MD
      
      电话号码：+62 61 8360143
      
      邮箱：inke.nadia@usu.ac.id
  - Medan、Medan、印度尼西亚
    - 招聘中
    - Universitas Sumatera Utara
    - 接触：
      
      Inke Lubis, MD
      
      电话号码：+62 821-6888-9060
      
      邮箱：inke.nadia@usu.ac.id
新加坡
- - Singapore、新加坡
    - 招聘中
    - Tan Tock Seng Hospital
    - 接触：
      
      Jun Yang Tay, MBBS
      
      电话号码：+6562566011
      
      邮箱：junyang_tay@ncid.sg
- Singapore
  - Singapore、Singapore、新加坡、119228
    - 招聘中
    - National University Hospital
    - 接触：
      
      Catherine ONG, MRCP PhD
      
      电话号码：+6567795555
      
      邮箱：catherine_wm_ong@nuhs.edu.sg <catherine_wm_ong@nuhs.edu.sg>
马来西亚
- Sarawak
  - Kuching、Sarawak、马来西亚
    - 尚未招聘
    - Sarawak General Hospital
    - 接触：
      
      Hock Hin Chua, MBBS
      
      邮箱：hhchua@moh.gov.my

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

成人
年长者

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

年龄21岁及以上。
接受 ≤ 7 天结核病治疗或即将开始联合结核病治疗（包括注射剂（如果需要））的患者。
具有脑膜炎临床证据（颈强直和脑脊液异常）的患者，定义为确诊、可能或可能的 CNS-TB：
1. 如果患者脑脊液中出现抗酸杆菌 (AFB) 或结核分枝杆菌核酸扩增检测呈阳性，则可定义为“确定的”CNS-TB。
2. 如果患者表现出以下一种或多种情况，则定义为“可能的”CNS-TB：胸部X光检查疑似肺结核、在脑脊液以外的任何标本中发现抗酸杆菌或其他肺外结核的临床证据。
3. 如果患者表现出以下至少四项，则定义为“可能的”CNS-TB：结核病史、脑脊液中淋巴细胞占优势、病程超过五天、脑脊液葡萄糖与血糖低于 0.5、意识改变、脑脊液呈黄色或局灶性神经系统体征。
丙氨酸转氨酶 (ALT) 水平 < 正常上限的 3 倍。
能够提供知情同意。如果患者没有精神能力表示同意，则可以由患者的近亲提供同意。
入组基线时需要进行腰椎穿刺和脑成像（计算机断层扫描或磁共振成像，有或没有造影剂）

排除标准：

癌症
怀孕或哺乳
对四环素类药物过敏
服用视黄酸、神经肌肉阻滞剂或匹莫齐特的患者可能会增加药物毒性的风险。
自身免疫性疾病和/或全身免疫抑制剂。
在研究药物给药或研究期间计划使用前 182 天内使用除研究药物以外的任何研究或非注册药物、疫苗或医疗器械。
参加涉及全身药物或涉及中枢神经系统干预的任何其他临床试验。
严重抑郁症、精神分裂症或躁狂症的证据。
使用类固醇的禁忌症。
研究人员对缺乏参与意愿和遵守所有要求的评估，包括方案的后续行动或识别任何可能显着增加参与者遭受不良结果风险的因素。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

主要用途：治疗
分配：随机化
介入模型：并行分配
屏蔽：四人间

手臂数量

2

武器和干预

参与者组/臂	干预/治疗
实验性的：强力霉素+标准抗结核治疗+皮质类固醇治疗多西环素 100 mg，每日两次，每日一次，抗结核治疗至少包含三种药物，包括利福平 10 mg/kg、异烟肼 5 mg/kg、乙胺丁醇 15 - 20 mg/kg、吡嗪酰胺 25 mg/kg 和吡哆醇 10-每天 50 毫克，或根据主治医生的判断使用氨基糖苷类或喹诺酮类药物。辅助皮质类固醇的剂量为第 1 周 0.4mg/kg/天的地塞米松或同等剂量，然后第 2 周 0.3mg/kg/天，第 3 周 0.2mg/kg/天，第 4 周 0.1mg/kg/天，然后在接下来的 4 周内逐渐减少直至停止。其他形式的皮质类固醇也是可以接受的，例如同等剂量的氢化可的松、甲泼尼龙。需要时根据肾功能情况调整药物。这些将在 8 周内每天进行。随后将停止使用多西环素，患者将根据其主治医生的指示继续接受标准抗结核治疗和持续时间。	药品：强力霉素标准抗结核治疗和皮质类固醇治疗的辅助强力霉素药品：抗结核药标准抗结核治疗药品：辅助皮质类固醇辅助皮质类固醇的剂量为第 1 周 0.4mg/kg/天的地塞米松或同等剂量，然后第 2 周 0.3mg/kg/天，第 3 周 0.2mg/kg/天，第 4 周 0.1mg/kg/天，然后在接下来的 4 周内逐渐减少直至停止。其他形式的皮质类固醇也是可接受的，例如。同等剂量的氢化可的松、甲泼尼龙
安慰剂比较：安慰剂+标准抗结核治疗+皮质类固醇治疗安慰剂每日两次，每日一次抗结核治疗，至少包含三种药物，包括利福平 10 mg/kg、异烟肼 5 mg/kg、乙胺丁醇 15-20 mg/kg、吡嗪酰胺 25 mg/kg 和吡哆醇 10-50 mg每天，或根据主治医生的判断使用氨基糖苷类或喹诺酮类药物。辅助皮质类固醇的剂量为第 1 周 0.4mg/kg/天的地塞米松或同等剂量，然后第 2 周 0.3mg/kg/天，第 3 周 0.2mg/kg/天，第 4 周 0.1mg/kg/天，然后在接下来的 4 周内逐渐减少直至停止。其他形式的皮质类固醇也是可以接受的，例如同等剂量的氢化可的松、甲泼尼龙。需要时根据肾功能情况调整药物。这些将在 8 周内每天进行。随后将停止安慰剂，患者将根据其主治医生的指示继续接受标准抗结核治疗和持续时间。	药品：安慰剂安慰剂药品：抗结核药标准抗结核治疗药品：辅助皮质类固醇辅助皮质类固醇的剂量为第 1 周 0.4mg/kg/天的地塞米松或同等剂量，然后第 2 周 0.3mg/kg/天，第 3 周 0.2mg/kg/天，第 4 周 0.1mg/kg/天，然后在接下来的 4 周内逐渐减少直至停止。其他形式的皮质类固醇也是可接受的，例如。同等剂量的氢化可的松、甲泼尼龙

参与者组/臂

干预/治疗

实验性的：强力霉素+标准抗结核治疗+皮质类固醇治疗

多西环素 100 mg，每日两次，每日一次，抗结核治疗至少包含三种药物，包括利福平 10 mg/kg、异烟肼 5 mg/kg、乙胺丁醇 15 - 20 mg/kg、吡嗪酰胺 25 mg/kg 和吡哆醇 10-每天 50 毫克，或根据主治医生的判断使用氨基糖苷类或喹诺酮类药物。辅助皮质类固醇的剂量为第 1 周 0.4mg/kg/天的地塞米松或同等剂量，然后第 2 周 0.3mg/kg/天，第 3 周 0.2mg/kg/天，第 4 周 0.1mg/kg/天，然后在接下来的 4 周内逐渐减少直至停止。其他形式的皮质类固醇也是可以接受的，例如同等剂量的氢化可的松、甲泼尼龙。需要时根据肾功能情况调整药物。这些将在 8 周内每天进行。随后将停止使用多西环素，患者将根据其主治医生的指示继续接受标准抗结核治疗和持续时间。

药品：强力霉素

标准抗结核治疗和皮质类固醇治疗的辅助强力霉素

药品：抗结核药

标准抗结核治疗

药品：辅助皮质类固醇

辅助皮质类固醇的剂量为第 1 周 0.4mg/kg/天的地塞米松或同等剂量，然后第 2 周 0.3mg/kg/天，第 3 周 0.2mg/kg/天，第 4 周 0.1mg/kg/天，然后在接下来的 4 周内逐渐减少直至停止。其他形式的皮质类固醇也是可接受的，例如。同等剂量的氢化可的松、甲泼尼龙

安慰剂比较：安慰剂+标准抗结核治疗+皮质类固醇治疗

安慰剂每日两次，每日一次抗结核治疗，至少包含三种药物，包括利福平 10 mg/kg、异烟肼 5 mg/kg、乙胺丁醇 15-20 mg/kg、吡嗪酰胺 25 mg/kg 和吡哆醇 10-50 mg每天，或根据主治医生的判断使用氨基糖苷类或喹诺酮类药物。辅助皮质类固醇的剂量为第 1 周 0.4mg/kg/天的地塞米松或同等剂量，然后第 2 周 0.3mg/kg/天，第 3 周 0.2mg/kg/天，第 4 周 0.1mg/kg/天，然后在接下来的 4 周内逐渐减少直至停止。其他形式的皮质类固醇也是可以接受的，例如同等剂量的氢化可的松、甲泼尼龙。需要时根据肾功能情况调整药物。这些将在 8 周内每天进行。随后将停止安慰剂，患者将根据其主治医生的指示继续接受标准抗结核治疗和持续时间。

药品：安慰剂

安慰剂

药品：抗结核药

标准抗结核治疗

药品：辅助皮质类固醇

辅助皮质类固醇的剂量为第 1 周 0.4mg/kg/天的地塞米松或同等剂量，然后第 2 周 0.3mg/kg/天，第 3 周 0.2mg/kg/天，第 4 周 0.1mg/kg/天，然后在接下来的 4 周内逐渐减少直至停止。其他形式的皮质类固醇也是可接受的，例如。同等剂量的氢化可的松、甲泼尼龙

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量	措施说明	大体时间
从随机分组开始，死亡率或严重的神经系统缺陷（修饰的Rankin量表为3或更多）。大体时间：8周	从随机分组或持续性神经系统残疾生存的患者从随机分组开始，将其定义为3或更高的Rankin评分。	8周

次要结果测量

结果测量	措施说明	大体时间
不良事件和严重不良事件大体时间：8周	这些将使用艾滋病分类表来记录，用于对成人和儿童不良事件的严重程度进行分级（2004 年 12 月）	8周
从随机分组到8周的死亡率大体时间：8周	从随机分组到8周的死亡率	8周
从随机分组开始，在8周时持续性神经疾病大体时间：8周	从随机分组开始，在8周时持续性神经疾病	8周
从随机分组开始，在8周时，磁共振成像或计算机断层扫描大脑显示出与CNS-TB相关的持续变化，从随机分组开始大体时间：8周	从随机分组后8周，磁共振成像或计算机断层扫描大脑，显示与CNS-TB相关的持续变化，从随机分组开始，	8周
从随机分组开始的第8周主机转录组的变化模式大体时间：8周	全血将在tempus管中收集，并在生物安全3级实验室中加工。如前所述，将进行库制备和大量RNA测序。此外，在新加坡招募的患者子集中，将从强力霉素和安慰剂组进行单细胞RNA测序（SCRNASEQ），分析每个样品的10,000个细胞。在这部分患者中，大量RNASEQ的血液也将作为备份存储。还将执行来自CSF的单细胞RNasequencing。将在已建立的管道中进行生物信息学分析，以评估第8周的宿主转录组变化模式。	8周
从随机分组开始时，第8周的宿主等离子体MMP的变化模式大体时间：8周	全血会散发，在转移到生物安全2级实验室之前，收集血浆并在生物安全3级实验室中过滤无菌。将在凯瑟琳·恩格（Catherine Ong）博士的实验室建立的MMP Luminex珠阵列。第8周，主机等离子体MMP的变化模式。	8周
从随机分组开始，第2周，主机CSF MMP的变化模式大体时间：2周	在转移到生物安全2级实验室之前，将收集CSF并在生物安全3级实验室中过滤无菌。将在凯瑟琳·恩格（Catherine Ong）博士的实验室建立的MMP Luminex珠阵列。应评估第2周的主机CSF MMP。	2周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

National University Hospital, Singapore

合作者

National Medical Research Council (NMRC), Singapore

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2025年8月21日

初级完成 (估计的)

2027年11月1日

研究完成 (估计的)

2027年12月1日

研究注册日期

首次提交

2024年5月28日

首先提交符合 QC 标准的

2024年6月5日

首次发布 (实际的)

2024年6月6日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2026年6月1日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2026年5月28日

最后验证

2026年5月1日

辅助强力霉素治疗中枢神经系统结核病 (DIRECT)

DIRECT：多西环素辅助治疗可降低中枢神经系统结核病的过度死亡率和并发症 - II 期随机临床试验

研究概览

地位

条件

干预/治疗

详细说明

研究类型

注册 (估计的)

阶段

联系人和位置

学习地点

参与标准

资格标准

适合学习的年龄

接受健康志愿者

描述

学习计划

研究是如何设计的？

设计细节

手臂数量

武器和干预

参与者组/臂

干预/治疗

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量

措施说明

大体时间

次要结果测量

结果测量

措施说明

大体时间

合作者和调查者

赞助

合作者

出版物和有用的链接

一般刊物

研究记录日期

研究主要日期

学习开始 (实际的)

初级完成 (估计的)

研究完成 (估计的)

研究注册日期

首次提交

首先提交符合 QC 标准的

首次发布 (实际的)

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

上次提交的符合 QC 标准的更新

最后验证

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

IPD 计划说明

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

研究美国 FDA 监管的设备产品

在美国制造并从美国出口的产品