Doxiciclina adjuvante para tuberculose do sistema nervoso central (DIRECT)

Os investigadores levantam a hipótese de que em pacientes com TB-SNC, a adição de doxiciclina ao SOC melhora os resultados clínicos.

Os objetivos específicos são determinar:

1. Se o resultado primário das taxas de mortalidade ou déficits neurológicos graves em pacientes com TB do SNC no braço da doxiciclina melhora em 8 semanas. Os déficits neurológicos serão definidos usando uma pontuação na escala de Rankin modificada de 3 ou superior para medir o grau de incapacidade ou dependência nas atividades diárias de pessoas que sofreram de deficiência neurológica.
2. Se as MMPs e a transcriptômica do gene inflamatório no braço da doxiciclina são reduzidas. MMPs e TIMPs de plasma e líquido cefalorraquidiano (LCR) serão medidos pela tecnologia de matriz de esferas luminex. A atividade funcional das MMPs do LCR será avaliada usando degradação de gelatina extinta por corante (DQ). Os transcritos de genes inflamatórios serão medidos usando sequenciamento de RNA em massa de sangue total e sequenciamento de RNA unicelular. O LCR também será perfilado usando sequenciamento de RNA unicelular.
3. Se o tratamento concomitante com SOC e doxiciclina para TB do SNC é seguro. Os investigadores monitorarão os pacientes quanto a efeitos colaterais, incluindo testes de função hepática para avaliar qualquer mudança significativa no perfil de segurança dos pacientes após administração de doxiciclina adjuvante, em comparação com o braço placebo. Medidas padrão, como eventos adversos de grau 3 ou 4 ou eventos adversos graves serão determinados.

Estes objetivos específicos determinarão se a doxiciclina melhorará os resultados clínicos no tratamento da TB no SNC, reduzirá os défices neurológicos a longo prazo, ao mesmo tempo que demonstra um perfil de segurança comparável. Estes objectivos são fundamentais para formar a base de um ensaio clínico randomizado e controlado de Fase 3 em larga escala sobre TB-SNC que terá um impacto positivo na prática clínica e nas directrizes internacionais.

Antecedentes e Significância Clínica

O fardo global da tuberculose e das sequelas da TB

Apesar de ter sido declarada uma emergência pela Organização Mundial da Saúde (OMS) em 1993, a tuberculose (TB) continua a ser uma epidemia de saúde global. Uma proporção significativa da população mundial está infectada com TB, especialmente em países de rendimento baixo a médio em locais com recursos limitados. Apesar das estratégias dirigidas ao controlo da infecção e à gestão da TB, estima-se que as mortes anuais por TB em todo o mundo sejam de 1,3 milhões. Além disso, a pandemia da doença do coronavírus 2019 (COVID-19) também teve impacto na TB, e espera-se que a incidência da TB aumente substancialmente. Em Singapura, a incidência de TB estagnou após algumas melhorias significativas, com uma incidência anual de aproximadamente 39 infecções por TB por 100.000 pessoas, o que se traduz em menos de 3.000 pacientes com TB por ano. Além disso, há um aumento da tuberculose multirresistente (MDR) e extensivamente resistente (XDR) a nível regional e mundial, o que representa desafios clínicos. A TB MDR e XDR muitas vezes requerem ciclos de tratamento prolongados com medicamentos que muitas vezes não estão disponíveis em locais com recursos limitados. Singapura não está isenta do flagelo dos casos de TB MDR e XDR, que foram descritos em prisões, salas de jogos e até em conjuntos habitacionais. A epidemiologia global e local indica que a TB continua a ser uma ameaça de doença infecciosa.

Uma das formas mais graves de TB é a TB do SNC, que pode levar a morbilidade e mortalidade significativas. Na TB do SNC, a destruição tecidual pode resultar em sequelas neurológicas de longo prazo com déficits neurológicos permanentes. Mesmo com tratamento adequado para TB no SNC e cura microbiológica, as taxas de mortalidade para TB no SNC permanecem elevadas, até 30-50%; A TB do SNC ainda pode deixar défices neurológicos residuais. Os pacientes podem ficar acamados e dependentes das atividades da vida diária. Mesmo com um bom padrão de atendimento, ainda há comprometimento cognitivo em até 55% dos pacientes e déficits motores em até 40% dos pacientes, com déficits neurológicos residuais significativos. Os esteroides adjuvantes reduzem significativamente a mortalidade (41,3% placebo versus 31,8% no braço de esteroides), mas as taxas de mortalidade permanecem inaceitavelmente altas. Criticamente, os esteróides não mostraram uma melhoria significativa na incapacidade grave causada por défices neurológicos. As sequelas da TB causam morbidade substancial muito depois de a própria TB ter sido tratada, uma vez que atualmente não existe tratamento para prevenir incapacidades neurológicas graves.

Imunopatologia do hospedeiro e destruição do tecido da TB

Trabalhos anteriores publicados mostraram que a causa da destruição tecidual na TB, resultando em sequelas, é a inflamação excessiva do hospedeiro e a resposta imune adaptativa. Embora a imunopatologia na TB não seja totalmente compreendida, foi demonstrado que citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), podem desempenhar um papel fundamental. As proteases resultam na destruição de tecidos em pacientes com TB, com as MMPs tendo uma capacidade única de degradar coletivamente todas as fibrilas da matriz extracelular a uma potência neutra de hidrogênio (pH), cuja secreção de MMPs na TB é excessiva. A atividade das MMP está desregulada na TB, o que é a chave na fisiopatologia. A secreção de múltiplas MMPs é regulada positivamente, surgindo de macrófagos humanos, células epiteliais e neutrófilos que mostramos. A regulação positiva de MMPs com destruição tecidual foi demonstrada em vários modelos animais de TB, o que fornece evidências adicionais sobre o papel das MMPs patogênicas in vivo.

A doxiciclina é o único inibidor de MMP licenciado pela Food and Drug Administration dos EUA que possui propriedades antibacterianas e imunomoduladoras. É um antibiótico utilizado há décadas para diversas indicações clínicas, incluindo doença periodontal (doença gengival), atuando nas fissuras periodontais reduzindo a concentração de colagenases. A doxiciclina também demonstrou ser bacteriostática para Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Possui excelente perfil de segurança, mesmo quando administrado por períodos prolongados. Também pode ser administrado por sonda nasogástrica para indivíduos com dificuldade de deglutição. Além disso, é um medicamento amplamente disponível e barato, o que o torna altamente acessível mesmo em locais com recursos limitados. A adição da terapia adjuvante de doxiciclina aos corticosteróides e à terapia padrão para TB pode diminuir a expressão de MMP do hospedeiro e as respostas genéticas inflamatórias na TB do SNC humana, melhorando assim os resultados clínicos e as sequelas neurológicas.

Doxiciclina modula a destruição do tecido da TB

O primeiro ensaio de TB pulmonar com doxiciclina em todo o mundo foi conduzido por nós. Num ensaio de Fase 2, duplo-cego, randomizado e controlado com 30 pacientes com TB pulmonar, investigando a terapia dirigida ao hospedeiro com doxiciclina, financiada pelo Conselho Nacional de Pesquisa Médica, os pesquisadores demonstraram que 2 semanas de doxiciclina melhoraram a resolução da cavidade pulmonar, conforme indicado pelos pacientes exibindo significativamente cavidades menores. Além disso, houve também um efeito imunológico benéfico do hospedeiro que persistiu 6 semanas após a descontinuação da doxiciclina, acelerando o retorno à expressão genética saudável do transcriptoma do hospedeiro. As MMPs também foram reguladas negativamente com a supressão da MMP-1 plasmática e redução adicional das MMPs de colagenase e gelatinase no escarro. No entanto, os efeitos da doxiciclina na mortalidade ou nos resultados neurológicos na TB-SNC são desconhecidos. Este ensaio clínico randomizado e controlado de Fase 2 determina se o tratamento adjuvante com doxiciclina pode ser estendido à TB do SNC para melhorar os resultados clínicos e as sequelas neurológicas. A redução da incapacidade neurológica aliviaria a carga sobre as instalações de saúde e maximizaria a vida economicamente produtiva de um indivíduo. Se positivos, estes resultados fornecerão dados preliminares para um RCT de Fase 3. As descobertas serão rapidamente transmitidas à OMS, com quem os investigadores colaboram estreitamente, para impactar as diretrizes internacionais e a prática clínica.

Objetivos Específicos e Hipóteses

Os investigadores levantam a hipótese de que em pacientes com TB-SNC, a adição de doxiciclina ao SOC melhora os resultados clínicos.

Os objetivos específicos são determinar:

1. Se o resultado primário das taxas de mortalidade ou déficits neurológicos graves em pacientes com TB do SNC no braço da doxiciclina melhora em 8 semanas. Os déficits neurológicos serão definidos usando uma pontuação na escala de Rankin modificada de 3 ou superior para medir o grau de incapacidade ou dependência nas atividades diárias de pessoas que sofreram de deficiência neurológica.
2. Se as MMPs e a transcriptômica do gene inflamatório no braço da doxiciclina são reduzidas. MMPs e TIMPs de plasma e líquido cefalorraquidiano (LCR) serão medidos pela tecnologia de matriz de esferas luminex. A atividade funcional das MMPs do LCR será avaliada usando degradação de gelatina extinta por corante (DQ). Os transcritos de genes inflamatórios serão medidos usando sequenciamento de RNA em massa de sangue total e sequenciamento de RNA unicelular. O LCR também será perfilado usando sequenciamento de RNA unicelular.
3. Se o tratamento concomitante com SOC e doxiciclina para TB do SNC é seguro. Os investigadores monitorarão os pacientes quanto a efeitos colaterais, incluindo testes de função hepática para avaliar qualquer mudança significativa no perfil de segurança dos pacientes após administração de doxiciclina adjuvante, em comparação com o braço placebo. Medidas padrão, como eventos adversos de grau 3 ou 4 ou eventos adversos graves serão determinados.

Estes objetivos específicos determinarão se a doxiciclina melhorará os resultados clínicos no tratamento da TB no SNC, reduzirá os défices neurológicos a longo prazo, ao mesmo tempo que demonstra um perfil de segurança comparável. Estes objectivos são fundamentais para formar a base de um ensaio clínico randomizado e controlado de Fase 3 em larga escala sobre TB-SNC que terá um impacto positivo na prática clínica e nas directrizes internacionais.